Glikoproteina P (P-gp, ABCB1)

Glikoproteina P to białko transportowe z rodziny ABC, kodowane przez gen ABCB1, które usuwa leki z komórki z powrotem do światła jelita, do żółci, do moczu i z powrotem do krwi na granicy z mózgiem. Przy włączaniu inhibitora glikoproteiny P u chorego przyjmującego dabigatran, edoksaban, digoksynę albo kolchicynę należy sprawdzić punkt 4.3 i 4.5 charakterystyki tego produktu, bo część takich połączeń jest przeciwwskazana, a część wymaga zmniejszenia dawki.

Gdzie występuje i co z tego wynika

Glikoproteina P bywa w piśmiennictwie i w charakterystykach nazywana skrótem P-gp, a w nomenklaturze transporterów ABCB1 albo MDR1, czyli białkiem oporności wielolekowej 1¹. Białka transportowe potrafią decydować o farmakokinetyce, bezpieczeństwie i skuteczności leku w takim samym stopniu jak enzymy metabolizujące, dlatego konsorcjum International Transporter Consortium wskazało je jako przedmiot badań obowiązkowych w rozwoju leku². Rola bariery krew–mózg została pokazana na myszach z przerwanym genem mdr1a: zwierzęta te były około 100 razy wrażliwsze na neurotoksyczne działanie iwermektyny i 3 razy wrażliwsze na winblastynę niż myszy z czynnym genem, a brak białka zwiększał stężenia leków w wielu tkankach, przede wszystkim w mózgu, i zmniejszał ich eliminację³.

Dla praktyki znaczy to trzy rzeczy. Zahamowanie glikoproteiny P w jelicie zwiększa wchłanianie substratu, zahamowanie w nerce i w wątrobie zmniejsza jego wydalanie, a zahamowanie na barierze krew–mózg wpuszcza do ośrodkowego układu nerwowego lek, który normalnie tam nie dociera.

Jak FDA rozpoznaje substrat i inhibitor

Kryteria są kliniczne, nie genetyczne. Za substrat glikoproteiny P uznaje się lek, który jest transportowany w warunkach in vitro, nie jest intensywnie metabolizowany in vivo, a jego AUC zwiększa się co najmniej 1,5-krotnie po podaniu itrakonazolu, werapamilu albo chinidyny⁴. Za inhibitor uznaje się lek hamujący transport in vitro, który zwiększa AUC dabigatranu, digoksyny albo edoksabanu co najmniej 1,5-krotnie⁴. Dla porównania, substrat BCRP rozpoznaje się po wpływie wariantu genu, a nie po interakcji z lekiem⁴.

Inhibitory glikoproteiny P

Substancja	Znaczenie	Co mówi źródło	Źródło
amiodaron	inhibitor P-gp	tabela FDA, a ChPL Pradaxy podaje zwiększenie AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio około 1,6 i 1,5 razy po pojedynczej dawce 600 mg amiodaronu (4.5)	4,5
chinidyna	inhibitor P-gp	tabela FDA, a ChPL Pradaxy podaje zwiększenie AUC i Cmax dabigatranu średnio około 1,53 i 1,56 razy (4.5)	4,5
werapamil	inhibitor P-gp	tabela FDA, a ChPL Pradaxy podaje największe zwiększenie ekspozycji po pierwszej dawce postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed dabigatranem, Cmax około 2,8 razy i AUC około 2,5 razy (4.5)	4,5
klarytromycyna	inhibitor P-gp, OATP1B1 i OATP1B3	tabela FDA, a ChPL Colchicum Dispert uznaje łączenie kolchicyny z klarytromycyną za przeciwwskazane (4.3)	4,6
erytromycyna	inhibitor P-gp	tabela FDA, a ChPL Colchicum Dispert uznaje łączenie kolchicyny z erytromycyną za przeciwwskazane (4.3)	4,6
cyklosporyna	inhibitor P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3	tabela FDA, a ChPL Pradaxy zalicza cyklosporynę podawaną układowo do silnych inhibitorów P-gp przeciwwskazanych z dabigatranem (4.3)	4,5
itrakonazol	inhibitor P-gp	tabela FDA, a ChPL Pradaxy zalicza itrakonazol do silnych inhibitorów P-gp przeciwwskazanych z dabigatranem (4.3)	4,5
ketokonazol	inhibitor P-gp	tabela FDA, a ChPL Pradaxy podaje zwiększenie AUC i Cmax dabigatranu około 2,53 i 2,49 razy po wielokrotnym podaniu 400 mg ketokonazolu raz na dobę (4.5)	4,5
dronedaron	inhibitor P-gp	tabela FDA, a ChPL Lixiany nakazuje zmniejszyć dawkę edoksabanu do 30 mg raz na dobę (4.5)	4,7
lopinawir z rytonawirem	inhibitor P-gp, OATP1B1 i OATP1B3	tabela FDA	4
sakwinawir z rytonawirem	inhibitor P-gp	tabela FDA	4
kobicystat	inhibitor P-gp	tabela FDA	4
sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem	inhibitor P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3	tabela FDA	4
propafenon	inhibitor P-gp	tabela FDA	4
ranolazyna	inhibitor P-gp, OCT2, MATE1 i MATE2-K	tabela FDA	4
lapatynib	inhibitor P-gp	tabela FDA	4
tukatynib	inhibitor P-gp	tabela FDA	4
kapmatynib	inhibitor P-gp i BCRP	tabela FDA	4
pirtobrutynib	inhibitor P-gp i BCRP	tabela FDA	4
fostamatynib	inhibitor P-gp i BCRP	tabela FDA	4
belumosudyl	inhibitor P-gp i BCRP	tabela FDA	4
danikopan	inhibitor P-gp i BCRP	tabela FDA	4
rolapitant	inhibitor P-gp i BCRP	tabela FDA z zastrzeżeniem, że rolapitant podany dożylnie nie hamuje P-gp ani BCRP	4

Induktory glikoproteiny P

Tabela FDA nie wyodrębnia induktorów białek transportowych, więc wykazu z tego źródła nie ma, ale zjawisko jest opisane w charakterystykach substratów. ChPL Pradaxy nakazuje unikać łączenia dabigatranu z induktorami glikoproteiny P, wymienia wśród nich ryfampicynę, ziele dziurawca, karbamazepinę i fenytoinę oraz podaje, że wcześniejsze podanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło największe stężenie dabigatranu o 65,5% i całkowitą ekspozycję o 67%, a ekspozycja wróciła blisko wartości odniesienia siódmego dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną⁵. ChPL Lixiany wymienia w tej samej roli fenytoinę, karbamazepinę, fenobarbital i ziele dziurawca⁷.

Substraty glikoproteiny P

Substancja	Znaczenie	Co mówi źródło	Źródło
eteksylan dabigatranu (Pradaxa 150 mg)	substrat P-gp	tabela FDA, a ChPL Pradaxy nazywa dabigatran eteksylan substratem transportera błonowego P-gp (4.5)	4,5
edoksaban (Lixiana 60 mg)	substrat P-gp	tabela FDA, a ChPL Lixiany nazywa edoksaban substratem transportera pompy lekowej P-gp (4.5)	4,7
digoksyna (Digoxin WZF 0,25 mg/ml)	substrat P-gp	tabela FDA, a ChPL Digoxin WZF nazywa digoksynę substratem glikoproteiny P, podaje, że inhibitory tego białka mogą zwiększać jej stężenie przez nasilanie wchłaniania i zmniejszanie klirensu nerkowego, wymienia wśród leków wymagających ostrożności m.in. amiodaron, chinidynę, itrakonazol, klarytromycynę i cyklosporynę i zaleca kontrolę stężenia digoksyny w surowicy (4.5)	4,8
loperamid (Imodium Instant 2 mg)	substrat P-gp	tabela FDA, a ChPL Imodium Instant podaje 2 do 3 razy większe stężenie loperamidu w osoczu po jednoczesnym podaniu 16 mg loperamidu z chinidyną lub rytonawirem (4.5)	4,9
feksofenadyna	substrat P-gp, OATP1B1 i OATP1B3	tabela FDA	4

Tabela FDA zaznacza dodatkowo, że substratami glikoproteiny P są proleki, z których powstają wymienione w niej czynne postacie, czyli dipiwoksyl adefowiru, oseltamiwir, alafenamid tenofowiru i dizoproksyl tenofowiru⁴.

Dabigatran i edoksaban: gdzie ChPL przesądza o dawce

ChPL Pradaxy uznaje jednoczesne stosowanie dabigatranu z ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem i lekiem złożonym zawierającym glekaprewir z pibrentaswirem za przeciwwskazane, a przy amiodaronie i chinidynie dostosowanie dawki nie jest konieczne. Przy werapamilu ta sama charakterystyka zaleca zmniejszenie dawki do 110 mg dwa razy na dobę we wszystkich wskazaniach z tabeli 1, czyli w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków i w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, oraz przyjmowanie dabigatranu i werapamilu jednocześnie (4.2)⁵. Inaczej jest w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Tam ChPL Pradaxy 110 mg zaleca zmniejszenie dawki do 150 mg raz na dobę u chorych przyjmujących werapamil, amiodaron albo chinidynę (4.2)¹⁰. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość interakcji trwa przez kilka tygodni po jego odstawieniu⁵. ChPL Lixiany nakazuje zmniejszyć dawkę edoksabanu do 30 mg raz na dobę przy cyklosporynie, dronedaronie, erytromycynie i ketokonazolu, podając zwiększenie AUC edoksabanu odpowiednio o 73%, 85%, 85% i 87%, natomiast przy chinidynie, werapamilu i amiodaronie zmniejszenie dawki nie jest konieczne⁷.

Kolchicyna i loperamid, czyli dwa odrębne mechanizmy szkody

Przy kolchicynie problem dotyczy ekspozycji układowej. ChPL Colchicum Dispert uznaje stosowanie silnych inhibitorów glikoproteiny P lub CYP3A4 za przeciwwskazane u chorych z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby, a łączenie z erytromycyną i klarytromycyną za przeciwwskazane bez względu na czynność narządów⁶. Ta sama charakterystyka podaje, że cyklosporyna w dawce 100 mg zwiększyła C_max kolchicyny do 324% i AUC do 317% wartości z monoterapii, a klarytromycyna w dawce 250 mg dwa razy na dobę przez 7 dni odpowiednio do 297% i 339%⁶. Dwa polskie produkty kolchicyny formułują ten zakaz różnie. ChPL Colchicine AGEPHA Pharma uznaje za przeciwwskazane podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub inhibitorami glikoproteiny P bez zastrzeżenia dotyczącego czynności nerek i wątroby (4.3)¹¹.

Przy loperamidzie problem dotyczy bariery krew–mózg. U 8 zdrowych mężczyzn loperamid w dawce 16 mg nie wywoływał depresji oddechowej podany sam, ale wywołał ją podany z chinidyną w dawce 600 mg, przy czym zmiany nie dały się wytłumaczyć większym stężeniem loperamidu w osoczu¹². Mechanizm interakcji digoksyny z chinidyną jest ten sam: chinidyna hamuje transport digoksyny zależny od glikoproteiny P, co u myszy z czynnym genem zwiększało stężenie digoksyny w osoczu o 73,0% i w mózgu o 73,2%, a u myszy z przerwanym genem mdr1a wzrost stężenia w osoczu był nieistotny statystycznie (19,5%), w mózgu zaś stężenie digoksyny się zmniejszyło (o 30,7%)¹³.

← Wszystkie izoenzymy i transportery