Cytochromy P450 i interakcje

Cytochromy P450 (CYP) to rodzina enzymów, które utleniają leki i inne substancje obce w pierwszej fazie metabolizmu. Spośród 57 czynnych ludzkich enzymów CYP około tuzina z rodzin CYP1, CYP2 i CYP3 przekształca 70–80% leków stosowanych w lecznictwie.¹ Hamowanie i indukcja tych enzymów to główne mechanizmy interakcji farmakokinetycznych, a zmienność genetyczna części z nich sprawia, że ta sama dawka daje u różnych chorych różne stężenia leku.^1,2

Izoenzymy

Ocena interakcji wymaga wiedzy, który izoenzym metabolizuje dany lek i co go hamuje albo pobudza. Poniżej najważniejsze izoenzymy, każdy z listą wrażliwych leków, inhibitorów i induktorów oraz przykładami z charakterystyk produktów leczniczych. Dział nie obejmuje izoenzymów o mniejszym znaczeniu dla leków szpitalnych, takich jak CYP2A6, CYP2J2 i CYP1B1, nie opisuje też enzymów drugiej fazy metabolizmu ani transporterów błonowych, w tym glikoproteiny P, które przy kolchicynie, rywaroksabanie i takrolimusie współdecydują o skutku interakcji.

• CYP1A2 to izoenzym cytochromu P450, który metabolizuje teofilinę, klozapinę i tyzanidynę, a jego aktywność zmienia się przede wszystkim pod wpływem palenia tytoniu i fluorochinolonów.
• CYP2B6 to izoenzym cytochromu P450, który metabolizuje efawirenz, bupropion, metadon, cyklofosfamid i ifosfamid, a jego aktywność zależy od wariantów genetycznych silniej niż u większości enzymów CYP.
• CYP2C8 to izoenzym cytochromu P450, który metabolizuje repaglinid, pioglitazon, paklitaksel i montelukast, a jego zahamowanie potrafi zwiększyć ekspozycję na substrat kilkakrotnie.
• CYP2C9 to izoenzym cytochromu P450, który metabolizuje S-warfarynę, fenytoinę, celekoksyb i większość niesteroidowych leków przeciwzapalnych, a jego zmienność genetyczna należy do najlepiej udokumentowanych klinicznie.
• CYP2C19 to izoenzym cytochromu P450, który przekształca klopidogrel w czynny metabolit, a inhibitory pompy protonowej, diazepam i worykonazol unieczynnia.
• CYP2D6 to izoenzym cytochromu P450, który metabolizuje kodeinę, tramadol, metoprolol, nebiwolol oraz leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne, a jego aktywność jest wyznaczona genetycznie i nie daje się zwiększyć lekiem.
• CYP2E1 to izoenzym cytochromu P450, który utlenia etanol, paracetamol i wziewne środki znieczulenia ogólnego, a jego znaczenie kliniczne polega na powstawaniu metabolitów toksycznych, a nie na zmianie stężenia leku.
• CYP3A4 to izoenzym cytochromu P450 o jednej z największych ekspresji w wątrobie, który metabolizuje m.in. symwastatynę, atorwastatynę i rywaroksaban, a jego silne inhibitory i induktory wielokrotnie zmieniają ich stężenie.
• CYP3A5 to izoenzym cytochromu P450 blisko spokrewniony z CYP3A4, który u większości Europejczyków jest nieczynny, a jego obecność zmienia dawkę początkową takrolimusu.

Transportery

Interakcja może też wynikać z hamowania transporterów, które wprowadzają lek do komórek albo go z nich usuwają, w jelicie, wątrobie i nerkach.

• Glikoproteina P (P-gp, ABCB1) – Glikoproteina P to białko transportowe z rodziny ABC, kodowane przez gen ABCB1, które usuwa leki z komórki z powrotem do światła jelita, do żółci, do moczu i z powrotem do krwi na granicy z mózgiem.
• BCRP (ABCG2) – BCRP to białko oporności raka piersi, transporter z rodziny ABC kodowany przez gen ABCG2, który wypompowuje swoje substraty z komórki do światła jelita, do żółci i do moczu.
• OATP1B1 i OATP1B3 to białka transportowe błony hepatocytów, które wychwytują leki z krwi do wątroby i decydują w ten sposób o ekspozycji na statyny, repaglinid i glibenklamid.
• OAT1 i OAT3 to transportery anionów organicznych w błonie podstawno-bocznej komórek kanalika proksymalnego, które wychwytują leki z krwi i rozpoczynają ich czynne wydzielanie do moczu.
• OCT2 i MATE1/MATE2-K – OCT2 oraz MATE1 i MATE2-K to transportery kationów organicznych w komórkach kanalika proksymalnego, które razem wydzielają do moczu leki o charakterze kationów, w tym metforminę.

Tabela odwrotna

• Lek a enzymy i transportery – Tabela odwrotna według FDA pokazuje dla każdej substancji, wobec których izoenzymów cytochromu P450 i transporterów błonowych jest ona substratem, inhibitorem albo induktorem, wraz z siłą działania.