OCT2 i MATE1/MATE2-K

OCT2 oraz MATE1 i MATE2-K to transportery kationów organicznych w komórkach kanalika proksymalnego, które razem wydzielają do moczu leki o charakterze kationów, w tym metforminę. Przy włączaniu dolutegrawiru, trimetoprimu, cymetydyny albo ranolazyny u chorego przyjmującego metforminę należy sprawdzić czynność nerek i rozważyć dostosowanie dawki metforminy, a przy famprydynie dolutegrawir jest przeciwwskazany.

Gdzie występują i co z tego wynika

Transportery kationów organicznych z rodziny SLC22 i białka MATE z rodziny SLC47 są głównymi transporterami wydzielającymi leki kationowe do moczu¹. W nerce człowieka OCT2 wychwytuje leki z krwi przez błonę podstawno-boczną komórek nabłonka kanalika, a MATE1 i MATE2-K usuwają je z komórki do światła kanalika proksymalnego¹. Oba etapy działają szeregowo, więc zahamowanie któregokolwiek z nich zmniejsza wydzielanie kanalikowe leku. Transportery te przenoszą między innymi metforminę i cisplatynę¹.

Jak FDA rozpoznaje substrat i inhibitor

Za inhibitor OCT2 lub MATE FDA uznaje lek, który hamuje transport in vitro i zwiększa co najmniej 1,5-krotnie AUC metforminy². Za substrat uznaje lek transportowany in vitro, którego AUC zwiększa się co najmniej 1,5-krotnie po podaniu dolutegrawiru albo pirymetaminy, a co najmniej połowa dawki jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej². Metformina jest więc w tej grupie lekiem wzorcowym, tak jak dabigatran albo digoksyna przy glikoproteinie P.

Inhibitory OCT2 i MATE

Substancja	Znaczenie	Co mówi źródło	Źródło
dolutegrawir (Tivicay 50 mg)	inhibitor OCT2	tabela FDA, a ChPL Tivicay podaje zwiększenie AUC metforminy o 79% przy dolutegrawirze 50 mg raz na dobę i o 145% przy 50 mg dwa razy na dobę (4.5), a ChPL Glucophage wymienia dolutegrawir wśród inhibitorów OCT2 (4.5)	2,3,4
cymetydyna	inhibitor OCT2, MATE1 i MATE2-K	tabela FDA, a ChPL Glucophage wymienia ją wśród inhibitorów OCT2 zmniejszających wydalanie metforminy przez nerki (4.5)	2,4
izawukonazol	inhibitor OCT2, MATE1 i MATE2-K	tabela FDA, a ChPL Glucophage wymienia go wśród inhibitorów OCT2 (4.5)	2,4
ranolazyna	inhibitor OCT2, MATE1, MATE2-K i P-gp	tabela FDA, a ChPL Glucophage wymienia ją wśród inhibitorów OCT2 (4.5)	2,4
trimetoprim (Biseptol 480 400 mg + 80 mg, z sulfametoksazolem)	inhibitor MATE1 i MATE2-K	tabela FDA, a ChPL Biseptolu nazywa trimetoprim inhibitorem OCT2 (4.5), podobnie jak ChPL Glucophage (4.5)	2,5,4
wandetanib	inhibitor MATE1 i MATE2-K	tabela FDA, a ChPL Glucophage wymienia go wśród inhibitorów OCT2 (4.5)	2,4
pirymetamina	inhibitor MATE1 i MATE2-K	tabela FDA	2

Źródła różnie przypisują trimetoprim i wandetanib do transportera – tabela FDA klasyfikuje je jako inhibitory MATE1 i MATE2-K, a ChPL Biseptolu i Glucophage jako inhibitory OCT2^2,4,5.

Induktory OCT2 i MATE

Tabela FDA nie wymienia induktorów OCT2 ani MATE, a ChPL Glucophage opisuje indukcję tylko dla OCT1, podając ryfampicynę jako induktor, który może zwiększyć wchłanianie metforminy z przewodu pokarmowego i jej skuteczność^2,4.

Substraty OCT2 i MATE

Substancja	Znaczenie	Co mówi źródło	Źródło
metformina (Glucophage 500 mg)	substrat OCT2, MATE1 i MATE2-K	tabela FDA, a ChPL Glucophage nazywa metforminę substratem OCT1 i OCT2 (4.5)	2,4

Charakterystyki wymieniają inne leki, których wydalanie zależy od OCT2. ChPL Tivicay podaje famprydynę, a ChPL Biseptolu dofetylid, amantadynę, memantynę i lamiwudynę^3,5.

Metformina i dolutegrawir

ChPL Tivicay zaleca rozważyć dostosowanie dawki metforminy przy rozpoczynaniu i kończeniu leczenia dolutegrawirem, aby utrzymać kontrolę glikemii, oraz kontrolować czynność nerek³. U chorych z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, przy klirensie kreatyniny 45–59 ml/min, połączenie może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej i wymaga ostrożności³. ChPL Glucophage zaleca ostrożność przy wszystkich inhibitorach OCT2, szczególnie u chorych z zaburzeniem czynności nerek, i rozważenie dostosowania dawki metforminy⁴.

Przy famprydynie ChPL Tivicay uznaje jednoczesne stosowanie dolutegrawiru z substratami OCT2 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym z famprydyną, za przeciwwskazane, bo zwiększenie jej stężenia przez hamowanie OCT2 może wywołać drgawki³.

Kreatynina i dofetylid

Hamowanie wydzielania kanalikowego zmienia także wynik oznaczenia kreatyniny. ChPL Tivicay podaje zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% u chorych leczonych dolutegrawirem i tłumaczy je tym, że wydzielnicza część klirensu kreatyniny zależy od OCT2 i MATE-1 (4.5)³. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy pojawiało się w pierwszym tygodniu leczenia i potem pozostawało stałe, a charakterystyka nie uznaje tych zmian za istotne klinicznie, bo nie odzwierciedlają zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej (4.8)³. ChPL Biseptolu opisuje przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny u chorych po przeszczepieniu nerki leczonych kotrimoksazolem i cyklosporyną, prawdopodobnie wywołane działaniem trimetoprimu⁵. Dodaje też drugi, czysto laboratoryjny powód pozornego wzrostu kreatyniny: kotrimoksazol może zawyżać o około 10% wynik oznaczenia kreatyniny metodą Jaffego z zasadowym pikrynianem (4.5)⁵.

Ta sama charakterystyka przeciwwskazuje łączenie kotrimoksazolu z dofetylidem. Trimetoprim z sulfametoksazolem w dawce 160 mg i 800 mg dwa razy na dobę, podawany z dofetylidem w dawce 500 μg dwa razy na dobę przez 4 dni, zwiększył AUC dofetylidu o 103% i C_max o 93%, a dofetylid może wywołać ciężkie arytmie komorowe związane z wydłużeniem odstępu QT, w tym torsades de pointes⁵.

← Wszystkie izoenzymy i transportery