CYP2C9
CYP2C9 to izoenzym cytochromu P450, który metabolizuje S-warfarynę, fenytoinę, celekoksyb i większość niesteroidowych leków przeciwzapalnych, a jego zmienność genetyczna należy do najlepiej udokumentowanych klinicznie. Przy chorym przyjmującym warfarynę albo fenytoinę każde dołączenie inhibitora CYP2C9 wymaga zaplanowania kontroli INR albo stężenia leku, bo skutkiem jest krwawienie albo objawy toksyczne, a nie sama zmiana wyniku badania.
Gdzie występuje i co metabolizuje
CYP2C9 należy, obok CYP3A4, CYP2C8, CYP2E1 i CYP1A2, do enzymów CYP o największej ekspresji w wątrobie, a jego polimorfizm ma duże znaczenie czynnościowe1. Metabolizuje znaczną część leków przeciwzapalnych stosowanych w szpitalu, zebranych w tabeli substratów niżej2.
Tabela FDA dzieli substraty CYP2C9 na wrażliwe i umiarkowanie wrażliwe, a ich wykaz podano w tabeli substratów niżej3. Warfaryna jest mieszaniną enancjomerów – ChPL Warfinu podaje, że R-warfaryna jest metabolizowana głównie przez CYP1A2 i CYP3A4, a S-warfaryna, czyli enancjomer o silniejszym działaniu przeciwzakrzepowym, głównie przez CYP2C94.
Polimorfizm genetyczny i fenotypy metabolizmu
Gen CYP2C9 jest wysoce polimorficzny, a opisano dla niego co najmniej 61 alleli wariantowych2. Allele dzieli się na prawidłowe, o zmniejszonej czynności i bez czynności, a najlepiej zbadane są CYP2C9*2 (p.R144C) i CYP2C9*3 (p.I359L)2. Każdemu allelowi przypisuje się wartość czynnościową od 0 do 1, a ich suma daje wskaźnik czynności, który przekłada się na fenotyp: 0 albo 0,5 oznacza metabolizm wolny, 1 albo 1,5 metabolizm pośredni, a 2 metabolizm prawidłowy2.
W populacji europejskiej allel CYP2C9*2 występuje z częstością 11,7%, a CYP2C9*3 z częstością 5,6%, podczas gdy u mieszkańców Azji Wschodniej CYP2C9*2 jest praktycznie nieobecny5. U Afrykanów warianty CYP2C9*2 i CYP2C9*3 są rzadsze, ale występują u nich allele spotykane niemal wyłącznie w tej populacji, takie jak CYP2C9*5, *6, *8 i *115. Z rozkładu wszystkich tych alleli autorzy metaanalizy wnioskują, że Europejczycy, Afrykanie i mieszkańcy Azji Południowej mogą być bardziej narażeni na toksyczność fenytoiny oraz powikłania leczenia warfaryną5.
Skutek jest mierzalny na wielkości ekspozycji. Metaanaliza badań zebranych przez CPIC wykazała, że u osób z metabolizmem pośrednim o wskaźniku czynności 1 AUC celekoksybu jest większe o około 60%, a AUC ibuprofenu o około 40% niż u osób z metabolizmem prawidłowym, przy metabolizmie wolnym AUC celekoksybu jest większe o około 400%, a AUC meloksykamu u osób z metabolizmem pośrednim o wskaźniku 1 większe o około 80%2. CPIC zaleca przy metabolizmie wolnym rozpoczynanie leczenia celekoksybem, flurbiprofenem, ibuprofenem albo lornoksykamem od 25–50% najmniejszej zalecanej dawki początkowej, a przy piroksykamie i tenoksykamie, których okres półtrwania wynosi odpowiednio 30–86 i 60 godzin, wybranie innego leku2. Polska ChPL Celebreksu formułuje to samo bez genotypowania – u chorych, u których stwierdzono albo podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od CYP2C9, zaleca rozważenie rozpoczęcia leczenia od dawki o połowę mniejszej od zalecanej6.
Przy fenytoinie znaczenie ma nie tylko ekspozycja. ChPL Phenytoinum WZF podaje, że nosiciele wariantów CYP2C9*2 lub CYP2C9*3 o zmniejszonej zdolności metabolicznej mogą być narażeni na zwiększone stężenie fenytoiny w osoczu i większą toksyczność, i zaleca u nich dokładne monitorowanie odpowiedzi klinicznej oraz, w razie potrzeby, stężenia leku. Ta sama charakterystyka przywołuje badania asocjacyjne, w których u nosicieli CYP2C9*3 stwierdzono zwiększone ryzyko ciężkich niepożądanych reakcji skórnych7. Wytyczne CPIC dla fenytoiny łączą genotyp CYP2C9 z genotypem HLA-B, bo allel HLA-B*15:02 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka8.
Inhibitory CYP2C9
| Substancja | Siła | Co mówi źródło | Źródło |
|---|---|---|---|
| amiodaron | umiarkowany | tabela FDA, a ChPL Warfinu wymienia amiodaron i metronidazol jako przykłady leków hamujących metabolizm wątrobowy warfaryny (4.5) | 3,4 |
| flukonazol | umiarkowany | ChPL Celebreksu: pojedyncza dawka 200 mg celekoksybu z flukonazolem 200 mg raz na dobę zwiększyła maksymalne stężenie celekoksybu o 60%, a AUC o 130%, dlatego u chorych otrzymujących flukonazol dawkę celekoksybu należy zmniejszyć o połowę (4.5) | 3,6 |
| mikonazol | umiarkowany | tabela FDA | 3 |
| piperyna | umiarkowany | tabela FDA | 3 |
| cerytynib | słaby | tabela FDA | 3 |
| diosmina | słaby | tabela FDA | 3 |
| disulfiram | słaby | tabela FDA | 3 |
| fluwastatyna | słaby | tabela FDA | 3 |
| fluwoksamina | słaby | tabela FDA | 3 |
| worykonazol | słaby | tabela FDA | 3 |
Klasyfikacja flukonazolu zależy od źródła. Tabela FDA zalicza go do umiarkowanych inhibitorów CYP2C93, a ChPL Celebreksu nazywa go silnym inhibitorem tego enzymu6.
Induktory CYP2C9
| Substancja | Siła | Co mówi źródło | Źródło |
|---|---|---|---|
| enzalutamid | umiarkowany | tabela FDA (razem z CYP2C19) | 3 |
| ryfampicyna | umiarkowany | tabela FDA, a ChPL Celebreksu wymienia ryfampicynę, karbamazepinę i barbiturany jako leki zmniejszające stężenie celekoksybu w osoczu (4.5) | 3,6 |
| apalutamid | słaby | tabela FDA | 3 |
| aprepitant | słaby | tabela FDA | 3 |
| dabrafenib | słaby | tabela FDA | 3 |
| karbamazepina | słaby | tabela FDA | 3 |
| lorlatynib | słaby | tabela FDA | 3 |
| rytonawir | słaby | tabela FDA | 3 |
Substraty CYP2C9
| Substancja | Znaczenie | Co mówi źródło | Źródło |
|---|---|---|---|
| celekoksyb | wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| fenytoina | umiarkowanie wrażliwy substrat | tabela FDA, a ChPL Phenytoinum WZF zaleca u nosicieli wariantów CYP2C9*2 lub CYP2C9*3 dokładne monitorowanie odpowiedzi klinicznej i, w razie potrzeby, stężenia leku | 3,7 |
| glimepiryd | umiarkowanie wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| S-warfaryna | umiarkowanie wrażliwy substrat | tabela FDA, a ChPL Warfinu podaje, że S-warfaryna, enancjomer o silniejszym działaniu przeciwzakrzepowym, jest metabolizowana głównie przez CYP2C9 | 3,4 |
| tolbutamid | umiarkowanie wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| diklofenak | substrat | wytyczne CPIC dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych | 2 |
| flurbiprofen | substrat | wytyczne CPIC dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych | 2 |
| ibuprofen | substrat | wytyczne CPIC dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych | 2 |
| indometacyna | substrat | wytyczne CPIC dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych | 2 |
| lornoksykam | substrat | wytyczne CPIC dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych | 2 |
| meloksykam | substrat | wytyczne CPIC dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych | 2 |
| nabumeton | substrat | wytyczne CPIC dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych | 2 |
| naproksen | substrat | wytyczne CPIC dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych | 2 |
| piroksykam | substrat | wytyczne CPIC dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych | 2 |
| tenoksykam | substrat | wytyczne CPIC dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych | 2 |
Warfaryna wymaga uwagi w obie strony
Przy warfarynie genotyp tłumaczy dużą część zmienności dawki. Razem z wiekiem, powierzchnią ciała i wariantami VKORC1 warianty CYP2C9 wyjaśniają około 50% zmienności zapotrzebowania na dawkę, a prospektywne badanie wykazało, że dawkowanie prowadzone według genotypów wydłuża czas w zakresie terapeutycznym i zmniejsza liczbę zdarzeń niepożądanych5. Zalecenia dawkowania warfaryny oparte na genotypach CYP2C9, VKORC1, CYP4F2 i rs12777823 zebrano w wytycznych CPIC9.
Niezależnie od genotypu praktyczne znaczenie ma sama liczba leków wpływających na warfarynę. ChPL Warfinu wymienia wśród nasilających jej działanie między innymi amiodaron, propafenon, chinidynę, metronidazol, sulfametoksazol z trimetoprimem, azolowe leki przeciwgrzybicze, allopurynol, kapecytabinę, fluorouracyl, tamoksyfen, cymetydynę, inhibitory pompy protonowej, fibraty, lowastatynę, symwastatynę, fluwastatynę, fluwoksaminę i kwas walproinowy, a wśród induktorów karbamazepinę i fenobarbital. Charakterystyka osobno przypomina, że po zakończeniu leczenia induktorem stężenie warfaryny rośnie, a po zakończeniu leczenia inhibitorem maleje, więc kontroli INR wymaga także odstawienie leku, nie tylko jego włączenie4.
Przy chorych z metabolizmem pośrednim i wolnym CPIC zaleca unikać łączenia niesteroidowych leków przeciwzapalnych z warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny, bo nosiciele alleli o zmniejszonej czynności są bardziej narażeni na nadmierne wydłużenie INR i duże krwawienie2. U chorych z niewydolnością nerek, niewydolnością serca oraz dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych albo z przewodu pokarmowego należy unikać tych leków niezależnie od fenotypu CYP2C92.
← Wszystkie izoenzymy cytochromu P450
Piśmiennictwo
- Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138(1):103-41. doi:10.1016/j.pharmthera.2012.12.007 ↩
- Theken KN, Lee CR, Gong L, Caudle KE, Formea CM, Gaedigk A, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC) for CYP2C9 and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):191-200. doi:10.1002/cpt.1830 ↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩
- U.S. Food and Drug Administration. For Healthcare Professionals | FDA’s Examples of Drugs that Interact with CYP Enzymes and Transporter Systems. Content current as of 29.05.2026 [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/healthcare-professionals-fdas-examples-drugs-interact-cyp-enzymes-and-transporter-systems ↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Warfin 5 mg, tabletki. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/warfin-100164313/ ↩↩↩↩
- Zhou Y, Ingelman-Sundberg M, Lauschke VM. Worldwide Distribution of Cytochrome P450 Alleles: A Meta-analysis of Population-scale Sequencing Projects. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(4):688-700. doi:10.1002/cpt.690 ↩↩↩↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Celebrex 200 mg, kapsułki. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/celebrex-100092708/ ↩↩↩↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Phenytoinum WZF 100 mg, tabletki. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/phenytoinum-wzf-100052904/ ↩↩
- Karnes JH, Rettie AE, Somogyi AA, Huddart R, Fohner AE, Formea CM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2C9 and HLA-B Genotypes and Phenytoin Dosing: 2020 Update. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(2):302-309. doi:10.1002/cpt.2008 ↩
- Johnson JA, Caudle KE, Gong L, Whirl-Carrillo M, Stein CM, Scott SA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(3):397-404. doi:10.1002/cpt.668 ↩