CYP2C8
CYP2C8 to izoenzym cytochromu P450, który metabolizuje repaglinid, pioglitazon, paklitaksel i montelukast, a jego zahamowanie potrafi zwiększyć ekspozycję na substrat kilkakrotnie. Przy włączaniu gemfibrozylu, klopidogrelu, trimetoprimu albo deferazyroksu u chorego przyjmującego repaglinid albo pioglitazon należy sprawdzić punkt 4.5 ChPL i zaplanować kontrolę glikemii, bo ryzykiem jest hipoglikemia, a nie brak skuteczności.
Gdzie występuje i co metabolizuje
CYP2C8 należy, obok CYP3A4, CYP2C9, CYP2E1 i CYP1A2, do enzymów CYP o największej ekspresji w wątrobie1. Metabolizuje leki o bardzo różnej budowie, w tym niesteroidowe leki przeciwzapalne, pochodne tiazolidynodionu i cytostatyki2. Tabela FDA dzieli substraty CYP2C8 na wrażliwe i umiarkowanie wrażliwe, a ich wykaz podano w tabeli substratów niżej3.
Przy repaglinidzie udział CYP2C8 zmienia się w zależności od tego, czy enzym jest zahamowany. ChPL NovoNormu podaje, że repaglinid jest metabolizowany przede wszystkim przez CYP2C8, a także przez CYP3A4, przy czym rola CYP3A4 jest mniejsza i zwiększa się dopiero przy zahamowaniu CYP2C84.
Polimorfizm genetyczny bez wytycznych dawkowania
Gen CYP2C8 jest zmienny, ale jego warianty mają zwykle mniejszą wartość przewidującą niż warianty CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6 czy CYP3A51. W populacji europejskiej allel CYP2C8*3 występuje z częstością 11,2%, a CYP2C8*4 z częstością 6,0%, przy czym oba zalicza się do alleli o zmniejszonej czynności. Łącznie u Europejczyków 17,2% alleli CYP2C8 ma zmniejszoną czynność, podobnie jak u Afrykanów (19,2%), podczas gdy u mieszkańców Azji Wschodniej allele takie występują rzadziej niż u 1%2. Zmniejszona czynność CYP2C8 wiąże się z wolniejszym klirensem paklitakselu i częstszą neuropatią po tym leku2. Dla CYP2C8 nie ma jednak wytycznych dawkowania opartych na genotypie, więc w praktyce liczą się przede wszystkim interakcje lekowe.
Przy ibuprofenie i diklofenaku warto pamiętać, że allele CYP2C8 i CYP2C9 są ze sobą sprzężone. Ponad 80% osób mających allel CYP2C9*2 ma w wielu populacjach także odpowiedni allel CYP2C8, co ma znaczenie dla leków będących substratami obu enzymów5.
Inhibitory CYP2C8
| Substancja | Siła | Co mówi źródło | Źródło |
|---|---|---|---|
| gemfibrozyl | silny | ChPL NovoNormu: przeciwwskazanie do łączenia z repaglinidem (4.3) | 3,4 |
| deferazyroks | umiarkowany | tabela FDA | 3 |
| klopidogrel (Plavix 75 mg) | umiarkowany | ChPL: klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid przez hamowanie CYP2C8 przez swój metabolit glukuronidowy, więc przy lekach metabolizowanych głównie przez CYP2C8, takich jak repaglinid i paklitaksel, należy zachować ostrożność (4.5) | 3,6 |
| pirtobrutynib | umiarkowany | tabela FDA | 3 |
| selperkatynib | umiarkowany | tabela FDA | 3 |
| teryflunomid | umiarkowany | tabela FDA | 3 |
| resmetirom | słaby | tabela FDA, w której figuruje także jako umiarkowanie wrażliwy substrat CYP2C8 | 3 |
| tazemetostat | słaby | tabela FDA | 3 |
| trimetoprim | słaby | tabela FDA, podczas gdy ChPL NovoNormu nazywa go umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 i podaje zwiększenie AUC repaglinidu 1,6 raza (4.5) | 3,4 |
| tukatynib | słaby | tabela FDA, w której figuruje także jako umiarkowanie wrażliwy substrat CYP2C8 | 3 |
Induktory CYP2C8
| Substancja | Siła | Co mówi źródło | Źródło |
|---|---|---|---|
| ryfampicyna | umiarkowany | ChPL Actosu: jednoczesne stosowanie zmniejszyło AUC pioglitazonu o 54%, więc konieczne może być zwiększenie jego dawki i ścisłe monitorowanie glikemii (4.5) | 3,7 |
Substraty CYP2C8
| Substancja | Znaczenie | Co mówi źródło | Źródło |
|---|---|---|---|
| czynny metabolit seleksypagu | wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| repaglinid | wrażliwy substrat | tabela FDA, a ChPL NovoNormu podaje, że repaglinid jest metabolizowany przede wszystkim przez CYP2C8, a rola CYP3A4 zwiększa się dopiero przy zahamowaniu CYP2C8 | 3,4 |
| desloratadyna | umiarkowanie wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| loperamid | umiarkowanie wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| montelukast | umiarkowanie wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| pioglitazon | umiarkowanie wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| resmetirom | umiarkowanie wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| rozyglitazon | umiarkowanie wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| tukatynib | umiarkowanie wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| paklitaksel | substrat | zmniejszona czynność CYP2C8 wiąże się z wolniejszym klirensem paklitakselu i częstszą neuropatią po tym leku | 2 |
Repaglinid pokazuje skalę tych interakcji
U 12 zdrowych ochotników gemfibrozyl w dawce 600 mg dwa razy na dobę przez 3 dni zwiększył AUC pojedynczej dawki 0,25 mg repaglinidu 8,1 raza i wydłużył okres półtrwania z 1,3 do 3,7 godziny. Dołączenie itrakonazolu, który hamuje CYP3A4, zwiększyło AUC repaglinidu 19,4 raza, a stężenie repaglinidu w 7. godzinie po podaniu 70,4 raza, przy znacznym nasileniu i wydłużeniu działania zmniejszającego glikemię8. ChPL NovoNormu podaje wartości dotyczące samego gemfibrozylu, czyli zwiększenie AUC repaglinidu 8,1 raza, maksymalnego stężenia 2,4 raza i stężenia w 7. godzinie 28,6 raza, a jednoczesne stosowanie gemfibrozylu i repaglinidu uznaje za przeciwwskazane4.
Pozostałe inhibitory działają słabiej, ale wciąż wymagają decyzji. Według ChPL NovoNormu klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg zwiększył AUC repaglinidu 5,1 raza, a przy podawaniu 75 mg na dobę 3,9 raza, deferazyroks w dawce 30 mg/kg masy ciała na dobę zwiększył je 2,3 raza, a trimetoprim w dawce 160 mg dwa razy na dobę 1,6 raza. Charakterystyka zaleca unikanie łączenia repaglinidu z klopidogrelem i deferazyroksem, a przy trimetoprimie nie zaleca jednoczesnego stosowania i nakazuje kontrolę glikemii, gdy jest ono konieczne4.
Badanie z użyciem jednoczesnych małych dawek leków wskaźnikowych wykazało, że pojedyncza dawka 300 mg klopidogrelu zwiększyła AUC pioglitazonu 2,0 raza i AUC repaglinidu 3,1 raza, nie zmieniając istotnie AUC pitawastatyny. Mechanizmem jest hamowanie CYP2C8 zależne od czasu przez acyloglukuronid klopidogrelu, a nie zahamowanie transportera OATP1B19. Przy pioglitazonie druga strona interakcji wygląda podobnie – ChPL Actosu podaje trzykrotne zwiększenie AUC pioglitazonu przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozylu i dopuszcza konieczność zmniejszenia dawki pioglitazonu7.
Ryfampicyna wymaga osobnej uwagi, bo wobec repaglinidu działa dwukierunkowo. ChPL NovoNormu podaje, że po siedmiodniowym leczeniu ryfampicyną w dawce 600 mg i kolejnych siedmiu dniach jednoczesnego podawania AUC repaglinidu zmniejszyło się o 50%, a gdy repaglinid podano 24 godziny po ostatniej dawce ryfampicyny, zmniejszenie wyniosło 80%, czyli tyle, ile wynika z samej indukcji4. Praktyczny wniosek jest taki, że ryzyko hipoglikemii narasta po odstawieniu induktora, a nie w trakcie jego podawania.
← Wszystkie izoenzymy cytochromu P450
Piśmiennictwo
- Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138(1):103-41. doi:10.1016/j.pharmthera.2012.12.007 ↩↩
- Zhou Y, Ingelman-Sundberg M, Lauschke VM. Worldwide Distribution of Cytochrome P450 Alleles: A Meta-analysis of Population-scale Sequencing Projects. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(4):688-700. doi:10.1002/cpt.690 ↩↩↩↩
- U.S. Food and Drug Administration. For Healthcare Professionals | FDA’s Examples of Drugs that Interact with CYP Enzymes and Transporter Systems. Content current as of 29.05.2026 [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/healthcare-professionals-fdas-examples-drugs-interact-cyp-enzymes-and-transporter-systems ↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego NovoNorm 1 mg, tabletki. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/novonorm-100000652/ ↩↩↩↩↩↩↩
- Theken KN, Lee CR, Gong L, Caudle KE, Formea CM, Gaedigk A, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC) for CYP2C9 and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):191-200. doi:10.1002/cpt.1830 ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Plavix 75 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/plavix-100084778/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Actos 30 mg, tabletki. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/actos-100308456/ ↩↩
- Niemi M, Backman JT, Neuvonen M, Neuvonen PJ. Effects of gemfibrozil, itraconazole, and their combination on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of repaglinide: potentially hazardous interaction between gemfibrozil and repaglinide. Diabetologia. 2003;46(3):347-51. doi:10.1007/s00125-003-1034-7 ↩
- Kim SJ, Yoshikado T, Ieiri I, Maeda K, Kimura M, Irie S, et al. Clarification of the Mechanism of Clopidogrel-Mediated Drug-Drug Interaction in a Clinical Cassette Small-dose Study and Its Prediction Based on In Vitro Information. Drug Metab Dispos. 2016;44(10):1622-32. doi:10.1124/dmd.116.070276 ↩