CYP2D6

CYP2D6 to izoenzym cytochromu P450, który metabolizuje kodeinę, tramadol, metoprolol, nebiwolol, leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne, a jego aktywność jest wyznaczona genetycznie i nie daje się zwiększyć lekiem. Przy opioidach aktywowanych przez ten enzym skutek wariantu genetycznego działa w dwie strony: metabolizm wolny oznacza brak analgezji, a ultraszybki zatrucie opioidowe przy zwykłej dawce.

Gdzie występuje i co metabolizuje

CYP2D6 działa w wątrobie i odpowiada za główną drogę przemian dużej części leków stosowanych przewlekle. W przeglądzie 200 najczęściej przepisywanych leków był drugim po CYP3A4 enzymem odpowiedzialnym za metabolizm główny, przed CYP2C19, a wśród leków dopuszczonych przez FDA w latach 2005–2016 spadł na trzecie miejsce, za CYP3A4 i CYP3A5¹. Udział ten nie jest proporcjonalny do ilości białka w wątrobie, bo CYP2D6 stanowi niewielką część całkowitej zawartości enzymów CYP.

Tabela FDA dzieli substraty CYP2D6 na wrażliwe i umiarkowanie wrażliwe, a ich wykaz podano w tabeli substratów niżej². W tej samej tabeli nie wymieniono ani jednego induktora CYP2D6, w żadnej z trzech klas mocy². To jest praktyczna różnica wobec CYP3A4: aktywność CYP2D6 można zmniejszyć inhibitorem, ale nie zwiększyć induktorem.

Polimorfizm genetyczny i fenotypy metabolizmu

Gen CYP2D6 ma allele bez czynności, o zmniejszonej czynności i prawidłowe, a dodatkowo ulega zwielokrotnieniu, co daje fenotyp metabolizmu ultraszybkiego. Każdemu allelowi przypisuje się wartość czynnościową, a ich suma, czyli wskaźnik czynności, wyznacza fenotyp: 0 to metabolizm wolny, wartości powyżej 0 i poniżej 1,25 to metabolizm pośredni, od 1,25 do 2,25 prawidłowy, a powyżej 2,25 ultraszybki³. Granice te obowiązują w wytycznych CPIC od 2019 roku, a wcześniejsze prace dzieliły wskaźnik inaczej, uznając za metabolizm pośredni wartość 0,5, a za prawidłowy wartości od 1 do 2⁴.

Analiza danych zebranych dla wytycznych CPIC, obejmująca około 60 tysięcy osób ze 177 doniesień, dała dla populacji europejskiej jedną z największych częstości metabolizmu wolnego, średnio 5,4% (u Żydów aszkenazyjskich 6%), przy 0,4% u mieszkańców Azji Wschodniej. Metabolizm ultraszybki był najczęstszy w Oceanii, 21,2%, a najrzadszy w Azji Wschodniej, 1,4%⁴. Metaanaliza obejmująca ponad 336 tysięcy osób podaje dla populacji europejskiej około 2–3% osób z metabolizmem ultraszybkim i wyjaśnia częstość metabolizmu wolnego dużą częstością allelu CYP2D6*4, którego średnia częstość w Europie wynosi 0,18⁵. Ta sama praca pokazuje, że różnice sięgają poziomu poszczególnych krajów, bo prawdopodobieństwo fenotypu innego niż prawidłowy wynosi we Francji 50,4%, a w Gambii 2,7%⁵.

Wrażliwe substraty w oddziale

Nebiwolol jest przykładem substratu, u którego sam polimorfizm zmienia biodostępność kilkakrotnie. ChPL Nebiletu podaje, że metabolizm nebiwololu przez hydroksylację aromatyczną zależy od polimorfizmu CYP2D6, a dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 12% u osób z szybkim metabolizmem i jest niemal całkowita u osób z metabolizmem wolnym⁶. Ta sama charakterystyka ostrzega, że podanie nebiwololu razem z paroksetyną, fluoksetyną, tiorydazyną albo chinidyną zwiększa jego stężenie w osoczu i ryzyko działań niepożądanych⁶.

Przy metoprololu ChPL Metocardu wymienia jako substancje zwiększające jego stężenie w osoczu paroksetynę, fluoksetynę i sertralinę, difenhydraminę, hydroksychlorochinę, celekoksyb, terbinafinę, neuroleptyki takie jak chloropromazyna, triflupromazyna i chlorprotyksen, prawdopodobnie propafenon, a także amiodaron i chinidynę⁷. Przy chorym z niewydolnością serca jednoczesne włączenie beta-adrenolityku i inhibitora CYP2D6 oznacza konieczność kontroli tętna i ciśnienia, a nie tylko odnotowania interakcji.

Opioidy aktywowane przez CYP2D6

Kodeina i tramadol są prolekami, więc wariant genetyczny działa tu na skuteczność i na bezpieczeństwo jednocześnie. ChPL Thiocodinu wymienia wśród przeciwwskazań chorych, o których wiadomo, że mają bardzo szybki metabolizm z udziałem CYP2D6, i podaje, że niedobór enzymu może dotyczyć do 7% populacji kaukaskiej, a u osób z metabolizmem szybkim kodeina przekształca się w morfinę na tyle sprawnie, że stężenia morfiny są większe od oczekiwanych, z objawami toksyczności opioidowej włącznie⁸. ChPL Tramalu formułuje to samo po stronie tramadolu: przy niedoborze albo braku CYP2D6 działanie przeciwbólowe może być niewystarczające, a przy metabolizmie wyjątkowo szybkim rośnie ryzyko działań niepożądanych⁹.

Wytyczne CPIC przeliczają to na wielkości. U zdrowych osób z metabolizmem wolnym otrzymujących kodeinę średnie AUC morfiny było mniejsze o 96%, a stężenie maksymalne o 95% niż u osób z metabolizmem prawidłowym i pośrednim, natomiast u osób z metabolizmem ultraszybkim mediana AUC morfiny była większa o 45%³. Zalecenie jest jednoznaczne w obu skrajnych fenotypach: unikać kodeiny, a jeśli opioid jest potrzebny, wybrać lek inny niż tramadol³. Przy metabolizmie pośrednim CPIC dopuszcza dawkowanie według charakterystyki produktu, a przy braku odpowiedzi zmianę na opioid inny niż tramadol³.

Inhibitory CYP2D6

Substancja	Siła	Co mówi źródło	Źródło
bupropion	silny	tabela FDA, czyli zwiększenie AUC wrażliwego substratu co najmniej 5-krotne	²
chinidyna	silny	tabela FDA, czyli zwiększenie AUC wrażliwego substratu co najmniej 5-krotne	²
fluoksetyna	silny	tabela FDA, czyli zwiększenie AUC wrażliwego substratu co najmniej 5-krotne	²
paroksetyna (Seroxat 20 mg)	silny	ChPL: paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, może zmniejszać stężenie endoksyfenu, jednego z czynnych metabolitów tamoksyfenu, dlatego należy unikać jej stosowania podczas leczenia tamoksyfenem, a łączenie z pimozydem, którego stężenie wzrosło około 2,5 razy, jest przeciwwskazane (4.3, 4.4)	^2,10
terbinafina	silny	tabela FDA, czyli zwiększenie AUC wrażliwego substratu co najmniej 5-krotne	²
abirateron	umiarkowany	tabela FDA	²
cynakalcet	umiarkowany	tabela FDA	²
duloksetyna	umiarkowany	tabela FDA	²
lorkaseryna	umiarkowany	tabela FDA	²
mirabegron	umiarkowany	tabela FDA	²
rolapitant	umiarkowany	tabela FDA	²
amiodaron	słaby	tabela FDA, a ChPL Metocardu wymienia go wśród substancji zwiększających stężenie metoprololu (4.5)	^2,7
celekoksyb	słaby	tabela FDA, a ChPL Metocardu wymienia go wśród substancji zwiększających stężenie metoprololu (4.5)	^2,7
cymetydyna	słaby	tabela FDA	²
escytalopram	słaby	tabela FDA	²
fluwoksamina (Fevarin 100 mg)	słaby	ChPL: fluwoksamina hamuje CYP2D6 w mniejszym stopniu niż CYP1A2 i CYP2C19 (4.5)	^2,11
klobazam	słaby	tabela FDA	²
kobicystat	słaby	tabela FDA	²
labetalol	słaby	tabela FDA	²
sertralina	słaby	tabela FDA, a ChPL Metocardu wymienia go wśród substancji zwiększających stężenie metoprololu (4.5)	^2,7
wemurafenib	słaby	tabela FDA	²

Inhibitor silny obniża chorego z metabolizmem prawidłowym do zakresu metabolizmu wolnego, co bywa nazywane fenokonwersją. Przy opioidzie będącym prolekiem oznacza to utratę skuteczności, przy nebiwololu i metoprololu nadmierne działanie, a przy tamoksyfenie utratę czynnego metabolitu. Dlatego przy chorym przyjmującym substrat CYP2D6 dołączenie fluoksetyny, paroksetyny, bupropionu albo terbinafiny wymaga decyzji o zamianie leku, a nie samego odnotowania interakcji.

Induktory CYP2D6

Tabela FDA nie wymienia ani jednego induktora CYP2D6, w żadnej z trzech klas mocy².

Substraty CYP2D6

Substancja	Znaczenie	Co mówi źródło	Źródło
atomoksetyna	wrażliwy substrat	tabela FDA	²
dekstrometorfan	wrażliwy substrat	tabela FDA	²
dezypramina	wrażliwy substrat	tabela FDA	²
eliglustat	wrażliwy substrat	tabela FDA	²
nebiwolol	wrażliwy substrat	tabela FDA, a ChPL Nebiletu podaje dostępność biologiczną około 12% u osób z szybkim metabolizmem i niemal całkowitą u osób z metabolizmem wolnym	^2,6
perfenazyna	wrażliwy substrat	tabela FDA	²
R-wenlafaksyna	wrażliwy substrat	tabela FDA	²
tolterodyna	wrażliwy substrat	tabela FDA	²
imipramina	umiarkowanie wrażliwy substrat	tabela FDA	²
metoprolol	umiarkowanie wrażliwy substrat	tabela FDA, a ChPL Metocardu wymienia inhibitory CYP2D6 zwiększające jego stężenie w osoczu (4.5)	^2,7
nortryptylina	umiarkowanie wrażliwy substrat	tabela FDA	²
pimozyd	umiarkowanie wrażliwy substrat	tabela FDA	²
propafenon	umiarkowanie wrażliwy substrat	tabela FDA, a ChPL Metocardu wymienia go także wśród leków prawdopodobnie zwiększających stężenie metoprololu (4.5)	^2,7
propranolol	umiarkowanie wrażliwy substrat	tabela FDA	²
S-wenlafaksyna	umiarkowanie wrażliwy substrat	tabela FDA	²
tramadol	umiarkowanie wrażliwy substrat, prolek	tabela FDA, a ChPL Tramalu podaje, że przy niedoborze albo braku CYP2D6 działanie przeciwbólowe może być niewystarczające, a przy metabolizmie wyjątkowo szybkim rośnie ryzyko działań niepożądanych	^2,9
trimipramina	umiarkowanie wrażliwy substrat	tabela FDA	²
kodeina	prolek	ChPL Thiocodinu: przeciwwskazanie u chorych z bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, u których stężenia morfiny są większe od oczekiwanych	⁸
tamoksyfen	substrat, czynny metabolit endoksyfen	ChPL Seroxatu: paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, może zmniejszać stężenie endoksyfenu, dlatego należy unikać jej stosowania podczas leczenia tamoksyfenem	¹⁰

← Wszystkie izoenzymy cytochromu P450

Piśmiennictwo

Saravanakumar A, Sadighi A, Ryu R, Akhlaghi F. Physicochemical Properties, Biotransformation, and Transport Pathways of Established and Newly Approved Medications: A Systematic Review of the Top 200 Most Prescribed Drugs vs. the FDA-Approved Drugs Between 2005 and 2016. Clin Pharmacokinet. 2019;58(10):1281-1294. doi:10.1007/s40262-019-00750-8 ↩
U.S. Food and Drug Administration. For Healthcare Professionals | FDA’s Examples of Drugs that Interact with CYP Enzymes and Transporter Systems. Content current as of 29.05.2026 [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/healthcare-professionals-fdas-examples-drugs-interact-cyp-enzymes-and-transporter-systems ↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩
Crews KR, Monte AA, Huddart R, Caudle KE, Kharasch ED, Gaedigk A, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT Genotypes and Select Opioid Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(4):888-896. doi:10.1002/cpt.2149 ↩↩↩↩
Gaedigk A, Sangkuhl K, Whirl-Carrillo M, Klein T, Leeder JS. Prediction of CYP2D6 phenotype from genotype across world populations. Genet Med. 2017;19(1):69-76. doi:10.1038/gim.2016.80 ↩↩
Koopmans AB, Braakman MH, Vinkers DJ, Hoek HW, van Harten PN. Meta-analysis of probability estimates of worldwide variation of CYP2D6 and CYP2C19. Transl Psychiatry. 2021;11(1):141. doi:10.1038/s41398-020-01129-1 ↩↩
Charakterystyka Produktu Leczniczego Nebilet 5 mg, tabletki. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/nebilet-100084850/ ↩↩↩
Charakterystyka Produktu Leczniczego Metocard 50 mg, tabletki. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/metocard-100043408/?wariant=100043408 ↩↩↩↩↩↩
Charakterystyka Produktu Leczniczego Thiocodin 15 mg + 300 mg, tabletki. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/thiocodin-100066504/?wariant=100066504 ↩↩
Charakterystyka Produktu Leczniczego Tramal 50 mg, kapsułki twarde. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/tramal-100067410/?wariant=100195160 ↩↩
Charakterystyka Produktu Leczniczego Seroxat 20 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/seroxat-100060832/ ↩↩
Charakterystyka Produktu Leczniczego Fevarin 100 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/fevarin-100024196/?wariant=100024204 ↩