CYP2C19

CYP2C19 to izoenzym cytochromu P450, który przekształca klopidogrel w czynny metabolit, a inhibitory pompy protonowej, diazepam i worykonazol unieczynnia. Przy tym enzymie ta sama dawka może znaczyć leczenie nieskuteczne albo toksyczne zależnie od genotypu chorego, więc przy braku odpowiedzi na klopidogrel albo przy nietypowo dużym stężeniu worykonazolu wariant genetyczny jest jedną z przyczyn, które trzeba sprawdzić, zanim uzna się leczenie za nieskuteczne.

Gdzie występuje i co metabolizuje

CYP2C19 działa w wątrobie i należy do enzymów, które odpowiadają za główną drogę przemian znacznej części leków. W przeglądzie 200 najczęściej przepisywanych leków kolejność enzymów odpowiedzialnych za metabolizm główny była następująca: CYP3A4, dalej CYP2D6 i CYP2C19, a potem CYP1A2 i CYP2C9¹. Tabela FDA dzieli substraty CYP2C19 na wrażliwe i umiarkowanie wrażliwe, a ich wykaz podano w tabeli substratów niżej².

Dwie z tych pozycji mają w szpitalu szczególne znaczenie. Worykonazol jest jednocześnie substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP2C19, więc jego stężenie zależy od własnej aktywności enzymu chorego i od leków, które tę aktywność zmieniają². Klopidogrel jest prolekiem, którego skuteczność zależy od wytworzenia czynnego metabolitu przy udziale CYP2C19.

Polimorfizm genetyczny i fenotypy metabolizmu

Gen CYP2C19 jest wysoce polimorficzny. Allele bez czynności to przede wszystkim CYP2C19*2 i CYP2C19*3, a allel CYP2C19*17 zwiększa transkrypcję enzymu i odpowiada za fenotyp metabolizmu szybkiego i ultraszybkiego. W metaanalizie obejmującej ponad 336 tysięcy osób średnia częstość allelu CYP2C19*2 w populacji europejskiej wyniosła 0,15, a allelu CYP2C19*17 0,23, podczas gdy CYP2C19*3 praktycznie w Europie nie występuje³. Ta sama praca podaje, że chorzy z metabolizmem wolnym są wyraźnie częstsi w populacjach azjatyckich, około 12%, niż w europejskich, około 2%³.

Przegląd 52 181 zdrowych ochotników z 138 prac potwierdził ten rozkład i pokazał, że allel CYP2C19*17 jest 42 razy częstszy u mieszkańców Europy Południowej niż u mieszkańców Azji Wschodniej, a allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 występują u mieszkańców Azji Wschodniej z częstością odpowiednio 30,26% i 6,89%⁴. Skutek dla ekspozycji na lek opisuje polska ChPL worykonazolu: uważa się, że 15–20% populacji Azji to osoby słabo metabolizujące worykonazol, a wśród osób rasy kaukaskiej i czarnej jest ich 3–5%, przy czym osoby słabo metabolizujące są narażone na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol niż homozygotyczne osoby szybko metabolizujące, a heterozygoty na dwukrotnie większą⁵.

Inhibitory CYP2C19

Substancja	Siła	Co mówi źródło	Źródło
flukonazol	silny	tabela FDA, czyli zwiększenie AUC wrażliwego substratu co najmniej 5-krotne	2
fluoksetyna	silny	tabela FDA, czyli zwiększenie AUC wrażliwego substratu co najmniej 5-krotne	2
fluwoksamina (Fevarin 100 mg)	silny	ChPL: w badaniach in vitro i in vivo fluwoksamina silnie hamuje CYP1A2 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4, przez co stężenia substratów mogą być większe lub, jak w przypadku klopidogrelu, mniejsze (4.5)	2,6
tyklopidyna	silny	tabela FDA, czyli zwiększenie AUC wrażliwego substratu co najmniej 5-krotne	2
cenobamat	umiarkowany	tabela FDA	2
felbamat	umiarkowany	tabela FDA	2
worykonazol (Vfend 200 mg)	umiarkowany	ChPL: worykonazol hamuje CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które sam jest metabolizowany, więc inhibitory i induktory tych izoenzymów zmieniają jego stężenie w osoczu (4.5)	2,5
omeprazol (Polprazol 20 mg)	słaby, jednocześnie wrażliwy substrat	ChPL: omeprazol w dawce 80 mg podawany razem z klopidogrelem zmniejszał ekspozycję na jego czynny metabolit, a interakcja z nelfinawirem może obejmować hamowanie aktywności CYP2C19 (4.5)	2,7
pirtobrutynib	słaby	tabela FDA	2

Induktory CYP2C19

Substancja	Siła	Co mówi źródło	Źródło
ryfampicyna	silny	tabela FDA, czyli zmniejszenie AUC wrażliwego substratu o co najmniej 80%	2
apalutamid	umiarkowany	tabela FDA	2
efawirenz	umiarkowany	tabela FDA	2
enzalutamid	umiarkowany	tabela FDA	2
fenytoina	umiarkowany	tabela FDA	2
rytonawir	słaby	tabela FDA	2
zanubrutynib	słaby	tabela FDA	2

Indukcja CYP2C19 działa przy klopidogrelu odwrotnie niż przy większości leków, bo zwiększa stężenie czynnego metabolitu. ChPL Plavixu podaje, że ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, powoduje jednoczesne zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu i zahamowanie agregacji płytek, co może w sposób szczególny nasilić ryzyko krwawień, i nie zaleca jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19⁸.

Substraty CYP2C19

Substancja	Znaczenie	Co mówi źródło	Źródło
omeprazol	wrażliwy substrat	tabela FDA, jednocześnie słaby inhibitor CYP2C19	2
S-mefenytoina	wrażliwy substrat	tabela FDA	2
diazepam	umiarkowanie wrażliwy substrat	tabela FDA	2
lansoprazol	umiarkowanie wrażliwy substrat	tabela FDA	2
rabeprazol	umiarkowanie wrażliwy substrat	tabela FDA	2
worykonazol	umiarkowanie wrażliwy substrat	tabela FDA, jednocześnie umiarkowany inhibitor CYP2C19, a ChPL podaje, że osoby słabo metabolizujące są narażone na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol niż homozygotyczne osoby szybko metabolizujące	2,5
klopidogrel	prolek	ChPL Plavixu: u chorych ze słabym metabolizmem przez CYP2C19 klopidogrel w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek	8

Klopidogrel u chorego z metabolizmem wolnym

ChPL Plavixu stwierdza, że u chorych ze słabym metabolizmem przez CYP2C19 klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek, oraz przypomina, że dostępne są testy określające genotyp⁸. Wytyczne CPIC z 2022 roku idą dalej: chorzy z metabolizmem pośrednim i wolnym leczeni klopidogrelem mają mniejsze zahamowanie czynności płytek i większe ryzyko poważnych zdarzeń sercowych i naczyniowo-mózgowych, a zalecanym postępowaniem jest wybór prasugrelu albo tikagreloru, których działanie od genotypu CYP2C19 nie zależy⁹. Przy tym wyborze trzeba zważyć większe ryzyko krwawienia i koszt obu leków⁹. Amerykańskie i europejskie towarzystwa kardiologiczne nie zalecają rutynowego oznaczania genotypu, ale dopuszczają jego użycie u wybranych chorych z ostrym zespołem wieńcowym i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej, obciążonych dużym ryzykiem niepowodzenia leczenia⁹. Wytyczne CPIC obejmują poza ostrymi zespołami wieńcowymi także leczenie klopidogrelem po udarze niedokrwiennym i przemijającym niedokrwieniu mózgu⁹.

Inhibitory pompy protonowej

Do pierwszej generacji inhibitorów pompy protonowej zalicza się omeprazol, lanzoprazol i pantoprazol, dla których CYP2C19 odpowiada za około 80% klirensu¹⁰. Po podaniu ich standardowych dawek chorzy z metabolizmem pośrednim i wolnym osiągają AUC większe 3–14 razy i stężenie maksymalne większe 2–6 razy niż chorzy z metabolizmem prawidłowym¹⁰. W drugą stronę CPIC zaleca u chorych z metabolizmem ultraszybkim zwiększenie dawki dobowej o 100%, a u chorych z metabolizmem szybkim rozważenie zwiększenia o 50–100% przy zakażeniu Helicobacter pylori i nadżerkowym zapaleniu przełyku¹⁰. Dla esomeprazolu i rabeprazolu dane są niespójne i wytyczne nie formułują zalecenia¹⁰.

Diazepam i sedacja w oddziale

ChPL Relanium wskazuje, że utlenianie diazepamu zachodzi przy udziale CYP3A i CYP2C19, więc leki wpływające na aktywność tych izoenzymów modyfikują jego działanie, a atazanawir, cymetydyna, ketokonazol, fluwoksamina, fluoksetyna, omeprazol, disulfiram, izoniazyd, propranolol i ryfampicyna mogą powodować zwiększoną i przedłużoną sedację¹¹. U chorego z metabolizmem wolnym i jednocześnie przyjmującego inhibitor obie przyczyny się sumują, dlatego przedłużone wybudzanie po diazepamie warto sprawdzić pod kątem listy leków, zanim przypisze się je samemu wiekowi chorego.

← Wszystkie izoenzymy cytochromu P450