CYP1A2
CYP1A2 to izoenzym cytochromu P450, który odpowiada za metabolizm teofiliny, klozapiny i tyzanidyny, a jego aktywność zmienia się przede wszystkim pod wpływem palenia tytoniu i fluorochinolonów. Przy włączaniu i odstawianiu tych czynników u chorego przyjmującego substrat CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym należy sprawdzić punkt 4.5 ChPL i zaplanować oznaczenie stężenia leku albo korektę dawki.
Gdzie występuje i co metabolizuje
Spośród 57 czynnych ludzkich enzymów CYP około tuzina z rodzin CYP1, CYP2 i CYP3 przekształca 70–80% leków stosowanych w lecznictwie. CYP1A2 należy, obok CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 i CYP2E1, do form o największej ekspresji w wątrobie1. Hamowanie i indukcja enzymów CYP to główne mechanizmy interakcji farmakokinetycznych, a pełny efekt zmiany aktywności enzymu ujawnia się po kilku dniach, przy indukcji nawet po kilku tygodniach2.
Tabela FDA dzieli substraty CYP1A2 na wrażliwe i umiarkowanie wrażliwe, a ich wykaz podano w tabeli substratów niżej3. Wrażliwy substrat to lek, którego AUC zwiększa się co najmniej 5-krotnie pod wpływem silnego inhibitora danego szlaku, a substrat umiarkowanie wrażliwy – od 2 do 5 razy3.
Polimorfizm genetyczny nie steruje dawkowaniem
Gen CYP1A2 jest zmienny, ale jego warianty mają zwykle małą wartość przewidującą, inaczej niż warianty CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A5 i CYP2A6, dla których opisano odrębne fenotypy metabolizmu1. Dla CYP1A2 nie ma wytycznych dawkowania opartych na genotypie, więc o aktywności enzymu u konkretnego chorego decydują przede wszystkim czynniki środowiskowe i leki.
Palenie tytoniu zwiększa aktywność enzymu, a jego przerwanie zmniejsza
Dym tytoniowy jest umiarkowanym induktorem CYP1A23. Ma to praktyczne znaczenie przy przyjęciu do szpitala, gdzie chory przestaje palić z dnia na dzień. ChPL Klozapolu podaje, że po nagłym przerwaniu palenia papierosów stężenie klozapiny w osoczu może się zwiększyć, co prowadzi do nasilenia jej działań niepożądanych4. Ta sama charakterystyka wskazuje kofeinę i fluwoksaminę jako inhibitory CYP1A2 istotne dla klozapiny oraz podaje, że stężenie klozapiny w osoczu zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejsza o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w jej spożyciu4. Z induktorów działających przez CYP1A2 charakterystyka wymienia omeprazol4.
Inhibitory CYP1A2
| Substancja | Siła | Co mówi źródło | Źródło |
|---|---|---|---|
| fluwoksamina (Fevarin 100 mg) | silny | ChPL: w badaniach in vitro i in vivo fluwoksamina wykazała silne hamowanie CYP1A2 i CYP2C19, a przy lekach o wąskim przedziale terapeutycznym, takich jak teofilina, fenytoina czy karbamazepina, chorzy powinni być starannie monitorowani (4.5) | 3,5 |
| cyprofloksacyna (Cipronex 500 mg) | umiarkowany | ChPL: przeciwwskazanie do łączenia z tyzanidyną (4.3), a przy teofilinie nakaz kontroli jej stężenia i zmniejszenia dawki (4.5) | 3,6 |
| doustne środki antykoncepcyjne | umiarkowany | tabela FDA, a ChPL Klozapolu dodaje, że rozpoczęcie albo przerwanie ich stosowania może wymagać dostosowania dawki klozapiny (4.5) | 3,4 |
| kapmatynib | umiarkowany | tabela FDA | 3 |
| meksyletyna | umiarkowany | tabela FDA | 3 |
| metoksalen | umiarkowany | tabela FDA | 3 |
| wemurafenib | umiarkowany | tabela FDA | 3 |
| acyklowir | słaby | tabela FDA | 3 |
| allopurynol | słaby | tabela FDA | 3 |
| cymetydyna | słaby | tabela FDA | 3 |
| peginterferon alfa-2a | słaby | tabela FDA | 3 |
| piperyna | słaby | tabela FDA | 3 |
| zileuton | słaby | tabela FDA | 3 |
Cyprofloksacyna jest zaliczana do inhibitorów umiarkowanych na podstawie całości danych, ale wobec substratów szczególnie wrażliwych, takich jak tyzanidyna, zachowuje się jak inhibitor silny i zwiększa ich AUC ponad 5-krotnie3.
Induktory CYP1A2
| Substancja | Siła | Co mówi źródło | Źródło |
|---|---|---|---|
| dym tytoniowy | umiarkowany | tabela FDA | 3 |
| fenytoina | umiarkowany | tabela FDA | 3 |
| ryfampicyna | umiarkowany | tabela FDA | 3 |
| teryflunomid | umiarkowany | tabela FDA | 3 |
Substraty CYP1A2
| Substancja | Znaczenie | Co mówi źródło | Źródło |
|---|---|---|---|
| alosetron | wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| duloksetyna | wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| fezolinetant | wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| kofeina | wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| melatonina | wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| ramelteon | wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| tasymelteon | wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| tyzanidyna | wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| klozapina | umiarkowanie wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| pirfenidon | umiarkowanie wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
| teofilina | umiarkowanie wrażliwy substrat | tabela FDA | 3 |
Tyzanidyna jest najostrzejszym przykładem w praktyce szpitalnej
Tyzanidyna ma małą dostępność biologiczną po podaniu doustnym, bo jest metabolizowana przez CYP1A2 już przed wchłonięciem do krążenia, więc zahamowanie tego enzymu zmienia ekspozycję wielokrotnie. U 10 zdrowych ochotników fluwoksamina w dawce 100 mg na dobę przez 4 dni zwiększyła AUC pojedynczej dawki 4 mg tyzanidyny średnio 33-krotnie, a maksymalne stężenie 12-krotnie, przy spadku ciśnienia skurczowego do 80 mm Hg lub niżej7. W osobnym badaniu tego samego zespołu, również u 10 ochotników, cyprofloksacyna w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 3 dni zwiększyła AUC tyzanidyny 10-krotnie, a jej maksymalne stężenie 7-krotnie, nasilając spadek ciśnienia i senność8. Polska ChPL Sirdaludu uznaje jednoczesne stosowanie tyzanidyny z silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina lub cyprofloksacyna, za przeciwwskazane i podaje te same krotności zwiększenia AUC9. Przy pozostałych inhibitorach CYP1A2, w tym amiodaronie, meksyletynie, propafenonie, cymetydynie, innych fluorochinolonach, doustnych środkach antykoncepcyjnych i tyklopidynie, charakterystyka nie zaleca łączenia9.
Teofilina wymaga osobnej uwagi, bo jej działania niepożądane pojawiają się przy niewielkim przekroczeniu stężenia skutecznego. ChPL Theospirexu nakazuje zmniejszyć dawkę teofiliny do 60% dawki zalecanej przy jednoczesnym podawaniu cyprofloksacyny i do 30% u chorych przyjmujących enoksacynę oraz bezwzględnie często kontrolować jej stężenie u leczonych chinolonami, a wśród leków zwiększających stężenie teofiliny wymienia także fluwoksaminę10. Przy klozapinie sama cyprofloksacyna działa znacznie słabiej – po 7 dniach podawania 250 mg cyprofloksacyny stężenia klozapiny i N-desmetyloklozapiny zwiększyły się odpowiednio o 29% i 31%, co ChPL Cipronexu kwituje zaleceniem obserwacji klinicznej i korygowania dawki klozapiny6.
← Wszystkie izoenzymy cytochromu P450
Piśmiennictwo
- Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138(1):103-41. doi:10.1016/j.pharmthera.2012.12.007 ↩↩
- Hakkola J, Hukkanen J, Turpeinen M, Pelkonen O. Inhibition and induction of CYP enzymes in humans: an update. Arch Toxicol. 2020;94(11):3671-3722. doi:10.1007/s00204-020-02936-7 ↩
- U.S. Food and Drug Administration. For Healthcare Professionals | FDA’s Examples of Drugs that Interact with CYP Enzymes and Transporter Systems. Content current as of 29.05.2026 [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/healthcare-professionals-fdas-examples-drugs-interact-cyp-enzymes-and-transporter-systems ↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Klozapol 100 mg, tabletki. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/klozapol-100033551/ ↩↩↩↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Fevarin 100 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/fevarin-100024196/?wariant=100024204 ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Cipronex 500 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/cipronex-100014559/?wariant=100014559 ↩↩
- Granfors MT, Backman JT, Neuvonen M, Ahonen J, Neuvonen PJ. Fluvoxamine drastically increases concentrations and effects of tizanidine: a potentially hazardous interaction. Clin Pharmacol Ther. 2004;75(4):331-41. doi:10.1016/j.clpt.2003.12.005 ↩
- Granfors MT, Backman JT, Neuvonen M, Neuvonen PJ. Ciprofloxacin greatly increases concentrations and hypotensive effect of tizanidine by inhibiting its cytochrome P450 1A2-mediated presystemic metabolism. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(6):598-606. doi:10.1016/j.clpt.2004.08.018 ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Sirdalud 4 mg, tabletki. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/sirdalud-100247884/ ↩↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Theospirex 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań i infuzji. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/theospirex-100131934/ ↩