CYP2E1

CYP2E1 to izoenzym cytochromu P450, który utlenia etanol i niewielkie cząsteczki, w tym paracetamol i wziewne środki znieczulenia ogólnego, a jego znaczenie kliniczne polega na powstawaniu metabolitów toksycznych, a nie na zmianie stężenia leku. Przy chorym po długotrwałym spożywaniu alkoholu albo przyjmującym izoniazyd ryzyko dotyczy uszkodzenia wątroby, więc pytanie brzmi, czy przekroczono bezpieczną dawkę paracetamolu, a nie czy trzeba korygować dawkę z powodu interakcji farmakokinetycznej.

Gdzie występuje i co metabolizuje

CYP2E1 jest obecny w wątrobie i bierze udział w metabolizmie wielu małocząsteczkowych związków obcych, a jego rola w biochemicznych następstwach nadmiernego spożycia alkoholu jest utrwalona¹. Wśród leków zarejestrowanych w latach 2005–2016 CYP2E1 pojawia się jako enzym drogi pobocznej, a nie głównej². Substraty, na które mogą wpływać silne inhibitory CYP2E1, oraz substancje wzorcowe do badania aktywności enzymu zebrano w tabeli substratów niżej¹.

Udział CYP2E1 w przemianie paracetamolu odpowiada za jego hepatotoksyczność. ChPL Paracetamolu Aflofarm podaje, że głównym metabolitem u dorosłych jest sprzężenie z kwasem glukuronowym, a u dzieci także z siarkowym, natomiast powstający w niewielkiej ilości, około 5%, hepatotoksyczny metabolit pośredni N-acetylo-p-benzochinoimina jest sprzęgany z wątrobowym glutationem i wydalany z moczem³.

Aktywność zmienia się przez stabilizację białka, nie przez indukcję transkrypcyjną

Większość enzymów CYP zwiększa swoją ilość przez pobudzenie receptorów jądrowych i nasilenie transkrypcji. CYP2E1 jest tu wyjątkiem, bo jego białko ma krótki okres półtrwania, a głównym mechanizmem regulacji jest stabilizacja białka przez związki obce, w tym etanol, aceton, pirazol i izoniazyd¹. Z tego wynika szybkość zjawiska: zwiększenie aktywności nie wymaga wytworzenia nowego enzymu, więc pojawia się wcześniej niż przy indukcji CYP3A4 przez ryfampicynę.

Skutek jest opisany w charakterystykach produktów. ChPL Sevorane stwierdza, że produkty lecznicze i związki chemiczne zwiększające aktywność CYP2E1, takie jak izoniazyd i alkohol, mogą zwiększać metabolizm sewofluranu i powodować istotne zwiększenie stężeń fluorków w osoczu, a jednoczesne stosowanie sewofluranu i izoniazydu może nasilić hepatotoksyczne działanie izoniazydu⁴. Lista substratów z przeglądu obejmuje halotan i enfluran, czyli środki dziś rzadko stosowane, natomiast ta sama zależność dotyczy używanego obecnie sewofluranu. Po stronie samego izoniazydu ChPL Nidrazidu wymienia codzienne picie alkoholu wśród czynników zwiększających ryzyko zapalenia wątroby i stwierdza wprost, że alkohol nasila toksyczność produktu, w tym hepatotoksyczność⁵.

Paracetamol u chorego z czynnikami ryzyka

Ilość powstającej N-acetylo-p-benzochinoiminy i zapas glutationu decydują o tym, czy dawka terapeutyczna jest bezpieczna. ChPL Paracetamolu Aflofarm opisuje przypadki kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową spowodowanej kwasicą piroglutaminową u chorych w ciężkim stanie, z ciężkim zaburzeniem czynności nerek i posocznicą, u chorych niedożywionych oraz z innymi przyczynami niedoboru glutationu, na przykład przy przewlekłym alkoholizmie, leczonych paracetamolem w dawce terapeutycznej przez dłuższy czas albo w skojarzeniu z flukloksacyliną³. Przy podejrzeniu tej kwasicy charakterystyka zaleca natychmiastowe przerwanie przyjmowania paracetamolu³.

Dla farmaceuty szpitalnego wynika z tego konkretne pytanie przy przeglądzie lekowym chorego wyniszczonego, z posocznicą albo uzależnionego od alkoholu: jaka jest łączna dobowa dawka paracetamolu ze wszystkich preparatów, w tym złożonych i dożylnych, i jak długo jest podawany. ChPL Paracetamolu Aflofarm dopuszcza u dorosłego najwyżej 4 g na dobę, wymienia chorobę alkoholową wśród przeciwwskazań i ostrzega, że ryzyko uszkodzenia wątroby jest szczególnie duże u osób głodzonych i regularnie spożywających alkohol³. Zmiana dotyczy dawki i czasu leczenia, a nie korekty z powodu interakcji z innym lekiem.

Inhibitory CYP2E1

Substancja	Siła	Co mówi źródło	Źródło
disulfiram	nie określono	przegląd inhibicji i indukcji enzymów CYP u ludzi: inhibitor zależny od mechanizmu, działa in vivo przez dietyloditiokarbaminian, wybiórczość umiarkowana, dodatkowo hamuje CYP2A6	1
fomepizol, czyli 4-metylopirazol	nie określono	ten sam przegląd: inhibitor kompetycyjny, wybiórczość duża	1
klometiazol	nie określono	ten sam przegląd: inhibitor zależny od mechanizmu, wybiórczość umiarkowana	1

Żadna z tych substancji nie jest stosowana po to, żeby zmienić losy innego leku, a hamowanie CYP2E1 jest u nich efektem dodatkowym. Dlatego przy disulfiramie w przeglądzie lekowym ważniejsze są jego działanie na dehydrogenazę aldehydową i ryzyko reakcji po alkoholu niż wpływ na metabolizm leków.

Induktory CYP2E1

Tabela FDA nie wymienia induktorów CYP2E1, bo nie obejmuje tego izoenzymu⁶. Aktywność CYP2E1 zwiększają etanol, aceton, pirazol i izoniazyd przez stabilizację białka enzymu, opisaną wyżej¹.

Substraty CYP2E1

Substancja	Znaczenie	Co mówi źródło	Źródło
paracetamol	substrat, metabolit toksyczny	przegląd inhibicji i indukcji enzymów CYP u ludzi, a ChPL Paracetamolu Aflofarm podaje, że w niewielkiej ilości, około 5%, powstaje z niego hepatotoksyczny metabolit pośredni N-acetylo-p-benzochinoimina	1,3
enfluran	substrat	przegląd inhibicji i indukcji enzymów CYP u ludzi	1
halotan	substrat	przegląd inhibicji i indukcji enzymów CYP u ludzi	1
sewofluran	substrat	ChPL Sevorane: izoniazyd i alkohol, zwiększając aktywność CYP2E1, mogą zwiększać metabolizm sewofluranu i stężenie fluorków w osoczu	4
teofilina	substrat	przegląd inhibicji i indukcji enzymów CYP u ludzi	1
chlorzoksazon	substancja wzorcowa	przegląd inhibicji i indukcji enzymów CYP u ludzi	1
p-nitrofenol	substancja wzorcowa	przegląd inhibicji i indukcji enzymów CYP u ludzi	1

Czego CYP2E1 nie ma w tabelach interakcji

CYP2E1 nie występuje w tabeli FDA ani po stronie substratów, ani inhibitorów, ani induktorów, podczas gdy znajdują się tam CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A⁶. Nie jest to przeoczenie. CYP2E1 rzadko wiąże się z klinicznie istotnymi interakcjami, w monografiach leków wspomina się o nim sporadycznie, od 2008 roku nie opisano interakcji uznanych za klinicznie istotne, a agencje rejestracyjne nie zaleciły związków wzorcowych do badania metabolizmu i hamowania tego enzymu¹.

Wniosek praktyczny jest taki, że przy CYP2E1 nie szuka się pary leków w bazie interakcji, tylko ocenia narażenie: ilość i czas spożywania alkoholu, obecność izoniazydu, stan odżywienia i zapas glutationu oraz łączną dawkę paracetamolu. Przy znieczuleniu wziewnym dochodzi do tego pytanie o izoniazyd w wykazie leków chorego⁴.

← Wszystkie izoenzymy cytochromu P450