CYP2B6

CYP2B6 to izoenzym cytochromu P450, który metabolizuje efawirenz, bupropion, metadon, cyklofosfamid i ifosfamid, a jego aktywność zależy od wariantów genetycznych silniej niż u większości enzymów CYP. Przy efawirenzie i bupropionie rozbieżność między dawką a stężeniem częściej wynika z genotypu albo z indukcji enzymu niż z nieprzyjmowania leku, dlatego przed zwiększeniem dawki należy sprawdzić punkt 4.5 ChPL i rozważyć oznaczenie stężenia.

Gdzie występuje i co metabolizuje

CYP2B6 należy do enzymów o mniejszej zawartości w wątrobie niż CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, CYP2E1 i CYP1A2, ale razem z CYP2A6, CYP2D6, CYP2C19 i CYP3A5 zalicza się do tych, dla których polimorfizm genetyczny ma duże znaczenie czynnościowe¹. Jego udział w metabolizmie leków jest wąski, lecz dotyczy substancji trudnych w prowadzeniu. Efawirenz jest przekształcany głównie przez CYP2B6 do nieczynnego 8-hydroksyefawirenzu, a CYP2A6, CYP3A4 i CYP1A2 odgrywają w tym rolę pomocniczą². Bupropion jest metabolizowany do czynnego metabolitu hydroksybupropionu głównie za pośrednictwem CYP2B6³.

W tabeli FDA bupropion figuruje jako wrażliwy substrat CYP2B6, a efawirenz jako substrat umiarkowanie wrażliwy⁴. Bupropion sam nie jest przy tym substratem prostym, bo jest metabolizowany przez wiele enzymów, a CYP2B6 odpowiada wyłącznie za powstanie hydroksybupropionu, więc skutki interakcji ocenia się po stężeniach obu substancji⁴.

Polimorfizm genetyczny i fenotypy metabolizmu

Gen CYP2B6 jest wysoce polimorficzny, a funkcję alleli przypisuje się do grup: prawidłowej, zmniejszonej, zniesionej i zwiększonej. Allelem o zmniejszonej czynności o największym znaczeniu jest ten zawierający wariant c.516G>T, którego częstość waha się od 15% do 60% zależnie od pochodzenia badanej grupy². Na podstawie diplotypu wyznacza się fenotyp: metabolizm prawidłowy, pośredni, wolny, a także szybki i ultraszybki, wprowadzone po to, żeby objąć allele o zwiększonej czynności².

W populacji europejskiej, według metaanalizy danych z sekwencjonowania 56 945 niespokrewnionych osób, allel CYP2B6*9 (rs3745274, c.516G>T) występuje z częstością 15,6%, a CYP2B6*6, który zawiera ten sam wariant razem z rs2279343, z częstością 3,4%. Allel CYP2B6*5 ma u Europejczyków częstość 12,8%, a CYP2B6*22 0,9%⁵. Wszystkie allele niosące c.516G>T zalicza się do alleli o zmniejszonej czynności². Różnica między podanym wyżej zakresem 15–60% a częstościami 15,6% i 3,4% wynika z innej definicji: zakres CPIC dotyczy łącznej częstości wariantu c.516G>T, a metaanaliza podaje częstości poszczególnych haplotypów, między które ten wariant się rozkłada.

Znaczenie kliniczne tego podziału najlepiej opisano dla efawirenzu. Chorzy z fenotypem metabolizmu pośredniego osiągają większe stężenia minimalne po tej samej dawce niż chorzy z metabolizmem prawidłowym, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych do 1,3 raza, a chorzy z metabolizmem wolnym nawet do 4,8 raza, głównie objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego i przerwania leczenia. CPIC zaleca dla metabolizmu pośredniego rozważenie dawki początkowej 400 mg na dobę zamiast 600 mg, a dla metabolizmu wolnego 400 mg albo 200 mg na dobę². Proponowany zakres stężenia efawirenzu w osoczu wynosi 1–4 µg/ml, przy czym stężenia poniżej 1 µg/ml nie przesądzają o niepowodzeniu leczenia, a powyżej 4 µg/ml o toksyczności².

Inhibitory CYP2B6

Substancja	Siła	Co mówi źródło	Źródło
klopidogrel	słaby	tabela FDA, a ChPL Wellbutrinu XR wymienia klopidogrel obok tyklopidyny i orfenadryny jako inhibitory CYP2B6, które mogą zwiększyć stężenie bupropionu i zmniejszyć stężenie hydroksybupropionu (4.5)	3,4
tenofowir	słaby	tabela FDA	4
tyklopidyna	słaby	tabela FDA	4
worykonazol	słaby	tabela FDA	4

Induktory CYP2B6

Substancja	Siła	Co mówi źródło	Źródło
karbamazepina	silny	tabela FDA (razem z CYP3A)	4
efawirenz (Stocrin 600 mg)	umiarkowany	ChPL: efawirenz in vivo indukuje CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1, a stosowany jednocześnie z lekami indukującymi te enzymy traci skuteczność kliniczną (4.5)	4,6
ryfampicyna	umiarkowany	tabela FDA, a ChPL Stocrinu podaje zmniejszenie AUC efawirenzu o 26% przy jednoczesnym podawaniu ryfampicyny, z indukcją CYP3A4 i CYP2B6 jako mechanizmem (4.5)	4,6
izawukonazol	słaby	tabela FDA	4
lemborexant	słaby	tabela FDA	4
lorlatynib	słaby	tabela FDA	4
newirapina	słaby	tabela FDA	4
rytonawir	słaby	tabela FDA	4

Indukcja CYP2B6 dotyczy także samego efawirenzu, który zwiększa ekspresję tego enzymu przez receptor CAR i w ten sposób przyspiesza własny metabolizm przy przewlekłym stosowaniu. Nasilenie tej autoindukcji zależy od genotypu CYP2B6².

Substraty CYP2B6

Substancja	Znaczenie	Co mówi źródło	Źródło
bupropion	wrażliwy substrat	tabela FDA, przy czym CYP2B6 odpowiada wyłącznie za powstanie czynnego metabolitu hydroksybupropionu	3,4
efawirenz	umiarkowanie wrażliwy substrat	tabela FDA, a CYP2B6 przekształca go głównie do nieczynnego 8-hydroksyefawirenzu	2,4
metadon	substrat	ChPL Stocrinu: przy jednoczesnym podawaniu efawirenzu AUC metadonu zmniejszyło się o 52%, z objawami odstawienia opioidów i koniecznością zwiększenia dawki metadonu średnio o 22% (4.5)	6

Co z tego wynika przy łóżku chorego

Przy jednoczesnym stosowaniu efawirenzu i bupropionu należy się spodziewać utraty działania leku przeciwdepresyjnego, a nie jego nasilenia. ChPL Stocrinu podaje, że efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę zmniejszył AUC pojedynczej dawki 150 mg bupropionu o 55%, a jego maksymalne stężenie o 34%, przy wzroście maksymalnego stężenia hydroksybupropionu o 50%, i nakazuje dobierać dawkę bupropionu według odpowiedzi klinicznej, bez przekraczania dawki maksymalnej⁶. ChPL Wellbutrinu XR opisuje tę samą interakcję od strony bupropionu i dodaje, że rytonawir w dawkach od 100 mg do 600 mg dwa razy na dobę zmniejszał ekspozycję na bupropion i jego główne metabolity o około 20% do 80%³. Metadon jest drugim substratem o praktycznym znaczeniu – ChPL Stocrinu podaje zmniejszenie jego AUC o 52% przy jednoczesnym podawaniu efawirenzu, z objawami odstawienia opioidów i koniecznością zwiększenia dawki metadonu średnio o 22%⁶.

U chorego, u którego efawirenz podaje się razem z karbamazepiną, fenytoiną albo ryfampicyną bez izoniazydu, nie należy zmniejszać dawki na podstawie samego genotypu, bo te leki już obniżają ekspozycję na efawirenz².

← Wszystkie izoenzymy cytochromu P450