CYP3A5

CYP3A5 to izoenzym cytochromu P450 blisko spokrewniony z CYP3A4, który metabolizuje te same leki, ale u większości Europejczyków jest nieczynny z powodu wariantu genetycznego. Praktyczne znaczenie ma przede wszystkim przy takrolimusie, bo chory wytwarzający czynny enzym potrzebuje dawki początkowej większej niż standardowa, żeby osiągnąć stężenie docelowe.

Gdzie występuje i czym różni się od CYP3A4

W rodzinie CYP3A u dorosłych znaczenie dla metabolizmu leków mają CYP3A4 i CYP3A5, bo CYP3A7 występuje w wątrobie płodowej, a znaczenie CYP3A43 jest niepewne. CYP3A4 i CYP3A5 mają wysoki stopień podobieństwa sekwencji, przez co ich substraty w dużej mierze się pokrywają, a zarówno metabolizm pierwszego przejścia, jak i klirens ogólnoustrojowy leków metabolizowanych przez CYP3A5 zależą od uwarunkowanej genetycznie ilości enzymu¹. Pierwsze przejście przez jelito i wątrobę opisano dla takrolimusu: ChPL Prografu podaje, że dostępny układowo takrolimus jest metabolizowany głównie z udziałem wątrobowego izoenzymu CYP3A4 i że istnieją również dowody na metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita². To samo zdanie powtarza ChPL Advagrafu³. O udziale CYP3A5 obie charakterystyki nie wspominają, a opisują go wytyczne CPIC¹.

Udział CYP3A5 rośnie wraz z wprowadzaniem nowych leków, co wiąże się z opracowaniem substancji wzorcowych pozwalających odróżnić go od CYP3A4. Wśród leków dopuszczonych przez FDA w latach 2005–2016 CYP3A5 był drugim po CYP3A4 enzymem odpowiedzialnym za metabolizm główny, podczas gdy na liście 200 najczęściej przepisywanych leków ustalonych drugie miejsce zajmował CYP2D6⁴. Udział samego CYP3A4 wzrósł z 40% dla leków ustalonych do 64% dla nowo dopuszczonych, a liczony łącznie z CYP3A5 z 43% do 74%⁴. Mechanizm interakcji przy udziale CYP3A4, czyli hamowanie i indukcja, opisano na stronie nadrzędnej i dotyczy on obu enzymów łącznie.

Polimorfizm genetyczny i fenotypy metabolizmu

Wariant CYP3A5*3 zmienia składanie mRNA, a warianty CYP3A5*6 i CYP3A5*7 prowadzą do skróconego mRNA albo białka bez czynności. U homozygot i złożonych heterozygot czynne białko nie powstaje¹. Nazewnictwo fenotypów jest tutaj odwrotne do intuicji wyniesionej z CYP2D6: o ile dla CYP2D6 metabolizm wolny jest rzadki, o tyle dla CYP3A5 brak czynnego enzymu jest normą w wielu populacjach, a chorych dzieli się na wytwarzających enzym, czyli metabolizm szybki i pośredni, oraz niewytwarzających go, czyli metabolizm wolny¹. W wyniku badania genetycznego chory z genotypem CYP3A5*3/*3 bywa opisany jako „poor metabolizer”, co przy łóżku myli się z fenotypem CYP2D6 o tej samej nazwie.

W populacjach europejskich częstość wariantu powodującego brak czynności CYP3A5 wynosi 94,3%, podczas gdy łączna częstość nieczynnych alleli *3 i *6 u mieszkańców Afryki to 33,4%⁵. Wytyczne CPIC podają, że 80–85% osób rasy kaukaskiej jest homozygotami wariantu CYP3A5*3, a osoby wytwarzające enzym stanowią w populacjach europejskich mniejszość¹. Dlatego w polskim oddziale transplantacyjnym chory z czynnym CYP3A5 jest wyjątkiem, co jest samo w sobie ryzykiem, bo schemat dawkowania dopasowany do większości będzie u niego dawał stężenia zbyt małe.

Takrolimus i dawka początkowa

W przeszczepieniu nerki, serca i płuca ponad 50 badań wykazało, że chorzy z genotypem CYP3A5*1/*1 albo CYP3A5*1/*3 mają istotnie mniejsze stężenia minimalne takrolimusu w przeliczeniu na dawkę niż chorzy z genotypem CYP3A5*3/*3 i potrzebują dawki 1,5–2 razy większej, żeby osiągnąć zbliżone stężenia we krwi, a sam genotyp CYP3A5*1/*3 wyjaśnia do 45% zmienności dawki takrolimusu¹. Różnica utrzymuje się przez pierwsze dwa do czterech tygodni po przeszczepieniu, w szóstym miesiącu i w ciągu całego pierwszego roku¹.

Zalecenie CPIC dla chorych wytwarzających enzym brzmi: zwiększyć dawkę początkową 1,5–2 razy w stosunku do zalecanej, przy czym całkowita dawka początkowa nie powinna przekraczać 0,3 mg/kg mc. na dobę, a dalsze dawkowanie prowadzić według oznaczeń stężenia¹. Ograniczenie dawki wynika ze skurczu naczyń tętniczych, nadciśnienia i nefrotoksyczności, które pojawiają się przy stężeniach powyżej zakresu docelowego¹. U chorych niewytwarzających enzymu obowiązuje dawkowanie standardowe¹. U dzieci i młodzieży z co najmniej jednym allelem CYP3A5*1 właściwe wydaje się takie samo zwiększenie dawki o 1,5–2 razy z kontrolą stężeń¹.

Genotyp nie zastępuje oznaczania stężeń ani oceny pozostałych przyczyn zmienności. CPIC wymienia tu leki przyjmowane jednocześnie, nieprawidłową czynność wątroby i biegunkę, która zmienia wchłanianie, a także wskazuje na warianty o niepewnym znaczeniu, w tym CYP3A4*22, POR*28 i ABCB1¹. Takrolimus jest przy tym substratem glikoproteiny P, więc na stężenie wpływa także transport, a nie sam metabolizm¹.

Inhibitory CYP3A5

Tabela FDA nie wymienia osobno inhibitorów CYP3A5 i posługuje się oznaczeniem CYP3A, bez podziału na poszczególne enzymy rodziny⁶. Taką samą konwencję przyjmują charakterystyki produktów leczniczych, które przy takrolimusie mówią o inhibitorach i induktorach CYP3A4. ChPL Prografu zaleca podawanie inhibitorów lub induktorów CYP3A4 razem z takrolimusem wyłącznie po konsultacji ze specjalistą transplantologiem ze względu na ryzyko odrzucania albo toksyczności, a przy silnych inhibitorach, takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna i jozamycyna, zaleca unikanie jednoczesnego stosowania, a gdy nie jest to możliwe, częste oznaczanie stężeń takrolimusu².

Dla farmaceuty szpitalnego wynika z tego kolejność postępowania przy chorym po przeszczepieniu. Najpierw sprawdza się wykaz leków pod kątem inhibitorów i induktorów CYP3A, bo ich efekt jest większy i pojawia się w ciągu dni. Genotyp CYP3A5 tłumaczy natomiast sytuację, w której chory mimo braku interakcji i mimo dawki typowej dla ośrodka uporczywie nie osiąga stężenia docelowego w pierwszych dniach po przeszczepieniu.

Induktory CYP3A5

Tabela FDA nie wymienia osobno induktorów CYP3A5, bo także je podaje łącznie dla CYP3A⁶. Wykaz inhibitorów i induktorów CYP3A znajduje się na stronie CYP3A4.

Substraty CYP3A5

Substancja	Znaczenie	Co mówi źródło	Źródło
takrolimus	substrat, także CYP3A4 i glikoproteiny P	ChPL Prografu i Advagrafu: takrolimus jest metabolizowany głównie z udziałem wątrobowego izoenzymu CYP3A4, a dowody wskazują także na metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita, natomiast wytyczne CPIC zalecają u chorych wytwarzających CYP3A5 dawkę początkową 1,5–2 razy większą od zalecanej	1,2,3

← Wszystkie izoenzymy cytochromu P450