CYP3A4
Przy łączeniu silnego inhibitora albo induktora CYP3A4 z lekiem o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanym przez CYP3A4 należy sprawdzić punkt 4.5 ChPL obu leków i rozważyć zmianę dawki albo zamianę jednego z nich na lek bez tej interakcji. Inhibitor zwiększa stężenie substratu, co grozi np. rabdomiolizą przy symwastatynie albo krwawieniem przy rywaroksabanie. Induktor zmniejsza stężenie substratu, a efekt indukcji utrzymuje się jeszcze po odstawieniu induktora, bo nadmiar wytworzonego enzymu musi ulec rozkładowi.
Stopień inhibicji albo indukcji podano wtedy, gdy określa go ChPL produktu albo tabela FDA. Charakterystyki tej samej substancji od różnych producentów mogą się różnić.
Czym różni się hamowanie odwracalne od zależnego od czasu
Cytochromy P450 (CYP) to rodzina enzymów, które utleniają leki i inne substancje obce w pierwszej fazie metabolizmu. Spośród 57 czynnych ludzkich enzymów CYP około tuzina z rodzin CYP1, CYP2 i CYP3 przekształca 70–80% leków stosowanych w lecznictwie, a CYP3A4 należy do enzymów o największej ekspresji w wątrobie.1 Hamowanie i indukcja enzymów CYP to główne mechanizmy interakcji farmakokinetycznych, a większość leków, które takie interakcje powodują albo są o nie podejrzewane, to substraty CYP3A4.2 CYP3A4 działa także w ścianie jelita, więc zmiana jego aktywności wpływa nie tylko na eliminację leku, lecz także na to, jaka część dawki doustnej dociera do krążenia.2
Inhibitor odwracalny konkuruje z substratem o enzym, a jego działanie słabnie razem ze spadkiem jego stężenia. Inhibicja zależna od czasu, nazywana też mechanizmową, polega na ścisłym albo nieodwracalnym związaniu aktywnego metabolitu inhibitora z enzymem, który zostaje unieczynniony.2 Tak hamują CYP3A4 rytonawir i kobicystat, które podaje się celowo, żeby zwiększyć ekspozycję na inhibitory proteazy HIV.2 Po odstawieniu inhibitora mechanizmowego aktywność enzymu wraca dopiero wtedy, gdy organizm wytworzy nowe białko enzymu.
Induktor pobudza receptory jądrowe, przede wszystkim receptor pregnanowy X (PXR) i receptor CAR, które zwiększają syntezę enzymu.2 Indukcja narasta wolniej niż inhibicja, bo wymaga wytworzenia nowego enzymu, i wolniej ustępuje, bo po odstawieniu induktora nadmiar enzymu musi ulec rozkładowi. Przy lekach szybko metabolizowanych pełny efekt w obu kierunkach pojawia się zwykle po kilku dniach, a nawet tygodniach.2 Dawkę substratu trzeba więc ocenić także po odstawieniu induktora, a nie tylko po jego włączeniu.
Siłę inhibitora i induktora mierzy się zmianą pola pod krzywą stężenia (AUC) wrażliwego substratu. Według FDA silny inhibitor zwiększa AUC co najmniej 5-krotnie, umiarkowany 2–5-krotnie, a słaby 1,25–2-krotnie. Silny induktor zmniejsza AUC o co najmniej 80%, umiarkowany o 50–80%, a słaby o 20–50%.3 Interakcja jest najgroźniejsza dla leku o wąskim indeksie terapeutycznym, u którego niewielka zmiana stężenia przesuwa chorego z zakresu skutecznego do toksycznego albo do nieskutecznego, np. dla takrolimusu i cyklosporyny. Mechanizm, znaczenie kliniczne i postępowanie przy poszczególnych parach leków dostępnych w Polsce opisano w przewodniku po interakcjach leków.4
Inhibitory CYP3A4
| Substancja | Siła | Co mówi źródło | Źródło |
|---|---|---|---|
| itrakonazol (Orungal 100 mg) | silny | Przeciwwskazanie – łączenie m.in. z symwastatyną, lowastatyną, doustnym midazolamem, kwetiapiną, tikagrelorem, alkaloidami sporyszu, a kolchicyną u chorych z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (4.3), a także z triazolamem, pimozydem i chinidyną, bo zwiększone stężenia leków metabolizowanych przez CYP3A4 mogą wydłużać odstęp QT i wywołać torsade de pointes (4.3) | 3,5 |
| klarytromycyna (Klacid 500 mg) | silny | Przeciwwskazanie – łączenie z symwastatyną i lowastatyną, doustnym midazolamem, tikagrelorem, iwabradyną, ranolazyną oraz z kolchicyną (4.3) | 6 |
| kobicystat (Rezolsta 800 mg + 150 mg, z darunawirem) | silny | Przeciwwskazanie – łączenie z symwastatyną, lowastatyną, tikagrelorem, doustnym midazolamem, triazolamem, a kolchicyną u chorych z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (4.3) | 3,7 |
| pozakonazol (Noxafil 100 mg) | silny | Przeciwwskazanie – łączenie z symwastatyną, lowastatyną i atorwastatyną oraz z lekami wydłużającymi QT metabolizowanymi przez CYP3A4, np. pimozydem i chinidyną (4.3) | 8 |
| rytonawir (Norvir 100 mg) | silny | Przeciwwskazanie – łączenie z symwastatyną, lowastatyną, doustnym midazolamem, triazolamem, a kolchicyną u chorych z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (4.3) | 9 |
| worykonazol (Vfend 200 mg) | silny | Przeciwwskazanie – łączenie z alkaloidami sporyszu, syrolimusem, iwabradyną, lurazydonem, a także z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca, które zmniejszają stężenie worykonazolu (4.3) | 10 |
| diltiazem (Dilzem retard 90 mg) | umiarkowany | W miarę możliwości statyny niemetabolizowane przez CYP3A4, w innym razie ścisła obserwacja w kierunku toksyczności statyny, ostrożność przy krótko działających benzodiazepinach metabolizowanych przez CYP3A4 (4.5) | 11 |
| erytromycyna (Erythromycinum TZF 200 mg) | umiarkowany | Przeciwwskazanie – łączenie z lowastatyną, symwastatyną, pimozydem, ergotaminą i dihydroergotaminą (4.3) | 3,12,13 |
| flukonazol (Flucofast 150 mg) | umiarkowany | Przeciwwskazanie – łączenie z lekami wydłużającymi QT metabolizowanymi przez CYP3A4, np. pimozydem, chinidyną i erytromycyną (4.3), stężenie takrolimusu podawanego doustnie może wzrosnąć do 5 razy (4.5) | 13 |
| werapamil (Isoptin 80 mg) | umiarkowany | AUC symwastatyny rośnie około 2,6 razy, statynę metabolizowaną przez CYP3A4 zaczyna się od najmniejszej dawki (4.5) | 3,14 |
| amiodaron (Cordarone 200 mg) | nie określono | Zalecane statyny niemetabolizowane przez CYP3A4, przy cyklosporynie dostosowanie dawki, może zwiększać stężenie takrolimusu, syldenafilu, midazolamu i kolchicyny (4.5) | 15 |
Induktory CYP3A4
| Substancja | Siła | Co mówi źródło | Źródło |
|---|---|---|---|
| karbamazepina (Tegretol CR 200) | silny | Silnie indukuje CYP3A4 i może zmniejszać stężenie leków metabolizowanych głównie przez ten enzym (4.5) | 16 |
| fenytoina (Phenytoinum WZF 100 mg) | silny | Osłabia działanie m.in. cyklosporyny, kortykosteroidów i antagonistów wapnia, może zmniejszać stężenie rywaroksabanu, apiksabanu i tikagreloru (4.5) | 3,17 |
| ryfampicyna (Rifampicyna TZF 300 mg) | silny | Przeciwwskazanie – łączenie z lurazydonem, sofosbuwirem, kabotegrawirem, fostemsawirem i lenakapawirem (4.3), silna indukcja CYP3A4 znacznie zmniejsza stężenie wielu leków (4.5) | 18 |
| ziele dziurawca (Depremin 612 mg) | silny | Przeciwwskazanie – łączenie z cyklosporyną, takrolimusem, ewerolimusem, syrolimusem, pochodnymi kumaryny i inhibitorami proteazy HIV (4.3) | 3,19 |
| fenobarbital (Luminalum 100 mg) | umiarkowany | Przy cyklosporynie i chinidynie może być potrzebne dostosowanie dawki z powodu indukcji enzymów wątrobowych (4.5) | 3,20 |
Substraty CYP3A4
| Substancja | Znaczenie | Co mówi źródło | Źródło |
|---|---|---|---|
| cyklosporyna (Sandimmun Neoral 100 mg) | wąski indeks terapeutyczny, także inhibitor | Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol mogą ponad dwukrotnie zwiększać AUC cyklosporyny, ryfampicyna indukuje jej metabolizm, nie łączyć z zielem dziurawca, u biorców przeszczepu kontrola stężenia minimalnego (4.5) | 21 |
| takrolimus (Prograf 1 mg) | wąski indeks terapeutyczny | Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna i jozamycyna, a gdy nie można tego uniknąć, częste oznaczanie stężeń takrolimusu od pierwszych dni pod nadzorem specjalisty transplantologa (4.4), przy czym ChPL dopuszcza także rozważenie pominięcia dawki takrolimusu w dniu rozpoczęcia podawania silnego inhibitora (4.5) | 22 |
| apiksaban (Eliquis 5 mg) | substrat | Nie zaleca się łączenia z silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, pozakonazolem i rytonawirem, ostrożność przy silnych induktorach CYP3A4 i P-gp (4.5) | 23 |
| atorwastatyna (Sortis 10) | substrat | W miarę możliwości unikać silnych inhibitorów CYP3A4, klarytromycyna zwiększa AUC atorwastatyny około 4,5 razy, cyklosporyna około 8,7 razy (4.5) | 24 |
| kolchicyna (Colchicine AGEPHA Pharma 0,5 mg) | substrat | Przeciwwskazanie – łączenie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub inhibitorami glikoproteiny P (4.3), przy klarytromycynie zgłaszano śmiertelną toksyczność kolchicyny (4.5). Zakaz obejmuje silne inhibitory glikoproteiny P niezależnie od wpływu na CYP3A4, a ChPL wymienia tu cyklosporynę i ranolazynę (4.5) | 25 |
| kwetiapina (ApoTiapina 25 mg) | substrat | Przeciwwskazanie – łączenie z inhibitorami CYP3A4: azolami, erytromycyną, klarytromycyną, inhibitorami proteazy HIV i nefazodonem (4.3), ketokonazol zwiększał AUC kwetiapiny 5–8 razy, fenytoina zwiększała jej klirens o około 450% (4.5) | 26 |
| midazolam (Dormicum 7,5 mg) | substrat | Przeciwwskazanie – łączenie z bardzo silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A: ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem i inhibitorami proteazy HIV (4.3) | 27 |
| rywaroksaban (Xarelto 20 mg) | substrat | Nie zaleca się łączenia z azolami działającymi ogólnoustrojowo (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) ani z inhibitorami proteazy HIV, unikać silnych induktorów CYP3A4, chyba że chory jest ściśle obserwowany w kierunku zakrzepicy (4.5) | 28 |
| syldenafil (Viagra 50 mg) | substrat | Przy inhibitorach CYP3A4 rozważyć dawkę początkową 25 mg, nie zaleca się łączenia z rytonawirem, który zwiększał AUC syldenafilu 11 razy (4.5) | 29 |
| symwastatyna (Zocor 20) | substrat | Przeciwwskazanie – łączenie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycyna, erytromycyna, leki z kobicystatem) oraz z cyklosporyną (4.3) | 30 |
| tikagrelor (Brilique 90 mg) | substrat | Przeciwwskazanie – łączenie z silnymi inhibitorami CYP3A4, np. ketokonazolem, klarytromycyną, nefazodonem, rytonawirem i atazanawirem (4.3), nie zaleca się łączenia z silnymi induktorami CYP3A (4.5) | 31 |
Klasyfikacja zależy od źródła. ChPL Flucofast nazywa erytromycynę umiarkowanym inhibitorem CYP3A13, a ChPL Zocor wymienia ją wśród silnych inhibitorów CYP3A4, z którymi symwastatyna jest przeciwwskazana30. ChPL Xarelto zalicza fenobarbital do silnych induktorów CYP3A428, a tabela FDA do umiarkowanych3. Ten sam induktor ma przy tym różną siłę wobec różnych izoenzymów, co jest powodem, dla którego wykazy prowadzi się osobno dla każdego z nich.
← Wszystkie izoenzymy cytochromu P450
Piśmiennictwo
- Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138(1):103-41. doi:10.1016/j.pharmthera.2012.12.007 ↩
- Hakkola J, Hukkanen J, Turpeinen M, Pelkonen O. Inhibition and induction of CYP enzymes in humans: an update. Arch Toxicol. 2020;94(11):3671-3722. doi:10.1007/s00204-020-02936-7 ↩↩↩↩↩↩
- U.S. Food and Drug Administration. For Healthcare Professionals | FDA’s Examples of Drugs that Interact with CYP Enzymes and Transporter Systems. Content current as of 29.05.2026 [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/healthcare-professionals-fdas-examples-drugs-interact-cyp-enzymes-and-transporter-systems ↩↩↩↩↩↩↩↩↩
- Tuszyński PK, redaktor. Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik. Wyd. 2. Kraków: Wydawnictwo Farmaceutyczne; 2025. Dostępne na: https://wydawnictwo.farm/produkt/istotne-interakcje-lekow-praktyczny-przewodnik/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Orungal 100 mg, kapsułki. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/orungal-100049902/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Klacid 500 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/klacid-100033462/?wariant=100075673 ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Rezolsta 800 mg + 150 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/rezolsta-100332182/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Noxafil 100 mg, tabletki dojelitowe. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/noxafil-100143564/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Norvir 100 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/norvir-100223530/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Vfend 200 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/vfend-100113340/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Dilzem retard 90 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/dilzem-retard-100019261/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Erythromycinum TZF 200 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/erythromycinum-tzf-100022599/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Flucofast 150 mg, kapsułki twarde. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/flucofast-100094541/?wariant=100094541 ↩↩↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Isoptin 80, 80 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/isoptin-40-100010337/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Cordarone 200 mg, tabletki. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/cordarone-100015820/?wariant=100015850 ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Tegretol CR 200, 200 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/tegretol-cr-400-100065953/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Phenytoinum WZF 100 mg, tabletki. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/phenytoinum-wzf-100052904/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Rifampicyna TZF 300 mg, kapsułki twarde. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/rifampicyna-tzf-100058290/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Depremin 612 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/depremin-612-mg-100397649/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Luminalum 100 mg, tabletki. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/luminalum-100039996/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Sandimmun Neoral 100 mg, kapsułki miękkie. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/sandimmun-100059881/?wariant=100059898 ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Prograf 1 mg, kapsułki twarde. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/prograf-100089876/?wariant=100089882 ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Eliquis 5 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/eliquis-100245589/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Sortis 10, 10 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/sortis-20-100000818/?wariant=100000818 ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Colchicine AGEPHA Pharma 0,5 mg, tabletki. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/colchicine-agepha-pharma-100543360/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego ApoTiapina 25 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/apotiapina-100253577/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Dormicum 7,5 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/dormicum-100020471/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Xarelto 20 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/xarelto-100197577/ ↩↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Viagra 50 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/viagra-100085594/ ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Zocor 20, 20 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/zocor-10-100074640/ ↩↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Brilique 90 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/brilique-100236165/ ↩