OATP1B1 i OATP1B3
OATP1B1 i OATP1B3 to białka transportowe błony hepatocytów, które wychwytują leki z krwi do wątroby i decydują w ten sposób o ekspozycji na statyny, repaglinid i glibenklamid. Przy włączaniu cyklosporyny, gemfibrozylu albo leków przeciwwirusowych hamujących OATP1B u chorego przyjmującego statynę należy sprawdzić punkt 4.3 i 4.5 charakterystyki statyny, bo część takich połączeń jest przeciwwskazana, a część wymaga zmniejszenia dawki.
Gdzie występują i co z tego wynika
OATP1B1, czyli polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1, jest kodowany przez gen SLCO1B1 i występuje w błonie zatokowej ludzkich hepatocytów, gdzie odpowiada za wychwyt wątrobowy wielu związków endogennych i leków1. Ten sam przegląd opisuje OATP1B3 jako drugi transporter tej grupy obecny w hepatocytach1.
Dla statyn wątroba jest jednocześnie miejscem działania i eliminacji. Zahamowanie wychwytu zmniejsza więc ilość leku w hepatocycie i zwiększa jego stężenie w osoczu. ChPL Zocoru opisuje to wprost: zmniejszenie aktywności wątrobowych białek OATP może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i ryzyko miopatii oraz rabdomiolizy, a przyczyną bywa hamowanie przez leki, na przykład cyklosporynę, albo genotyp SLCO1B1 c.521T>C2.
Jak FDA rozpoznaje substrat i inhibitor
Za inhibitor OATP1B1 lub OATP1B3 FDA uznaje lek, który hamuje transport in vitro i zwiększa co najmniej 2-krotnie AUC jednego z substratów klinicznych z tabeli3. Za substrat uznaje lek transportowany in vitro, którego AUC zwiększa się co najmniej 2-krotnie po pojedynczej dawce ryfampicyny albo po cyklosporynie, albo u nosicieli wariantu SLCO1B1 c.521T>C3.
Wariant SLCO1B1 c.521T>C i miopatia po symwastatynie
Wariant c.521T>C zmniejsza aktywność transportową OATP1B1 i wyraźnie zwiększa stężenia wielu statyn w osoczu, najbardziej czynnego kwasu symwastatyny, przy czym jego wpływ różni się między statynami1. Związek z miopatią wykazało badanie asocjacyjne całego genomu u 85 chorych z miopatią i 90 osób z grupy kontrolnej, przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg na dobę w badaniu z udziałem 12 000 uczestników4. Allel C występował u 15% populacji, iloraz szans miopatii wynosił 4,5 na każdą kopię allelu, a u homozygot CC w porównaniu z TT 16,9, i ponad 60% przypadków miopatii dało się przypisać temu wariantowi4.
ChPL Zocoru przekłada te dane na ryzyko roczne. U homozygot CC leczonych symwastatyną w dawce 80 mg ryzyko miopatii wynosi 15% w ciągu roku, u heterozygot CT 1,5%, a przy najczęstszym genotypie TT 0,3%2. Charakterystyka zaleca rozważenie badania genetycznego przed przepisaniem dawki 80 mg i unikanie dużych dawek u chorych z genotypem CC, zastrzegając, że brak allelu nie wyklucza miopatii2.
Wytyczne CPIC z 2022 roku zastąpiły wcześniejsze zalecenia dotyczące samej symwastatyny i obejmują wszystkie statyny5. Według nich wynik genotypowania nie jest powodem do odstawienia ani niewłączenia statyny u chorego, który jej potrzebuje, a służy do wyboru statyny i dawki5. Chory z umiarkowanym ryzykiem wynikającym z genotypu, który przyjmuje tę samą statynę w tej samej dawce co najmniej 4 tygodnie bez objawów mięśniowych, może ją kontynuować, a przy dużym ryzyku dotyczy to leczenia trwającego co najmniej rok5.
Inhibitory OATP1B1 i OATP1B3
| Substancja | Znaczenie | Co mówi źródło | Źródło |
|---|---|---|---|
| cyklosporyna | inhibitor OATP1B1, OATP1B3, P-gp i BCRP | tabela FDA, a ChPL Crestoru podaje 7,1-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny i uznaje to połączenie za przeciwwskazane (4.3, 4.5) | 3,6 |
| gemfibrozyl | inhibitor OATP1B1, OATP1B3 i OAT3 | tabela FDA, a ChPL Zocoru podaje 1,9-krotne zwiększenie AUC kwasu symwastatyny i przeciwwskazanie do łączenia (4.3, 4.5) | 2,3 |
| klarytromycyna | inhibitor OATP1B1, OATP1B3 i P-gp | tabela FDA, a ChPL Zocoru uznaje łączenie z symwastatyną za przeciwwskazane (4.3) | 2,3 |
| ryfampicyna | inhibitor OATP1B1 i OATP1B3 po pojedynczej dawce | tabela FDA, a ChPL Livazo podaje 1,3-krotne zwiększenie AUC pitawastatyny przy jednoczesnym podaniu, wynikające z mniejszego wychwytu wątrobowego (4.5) | 3,7 |
| sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem | inhibitor OATP1B1, OATP1B3, P-gp i BCRP | tabela FDA, a ChPL Crestoru podaje 7,4-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny (4.5) | 3,6 |
| darolutamid | inhibitor OATP1B1, OATP1B3 i BCRP | tabela FDA, a ChPL Crestoru podaje 5,2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny (4.5) | 3,6 |
| lopinawir z rytonawirem | inhibitor OATP1B1, OATP1B3 i P-gp | tabela FDA, a ChPL Sortisu podaje stosunek AUC atorwastatyny 5,9 i zaleca mniejsze dawki podtrzymujące (4.5) | 3,8 |
| atazanawir z rytonawirem | inhibitor OATP1B1 i OATP1B3 | tabela FDA | 3 |
| leniolizyb | inhibitor OATP1B i BCRP | tabela FDA | 3 |
| resmetirom | inhibitor OATP1B i BCRP | tabela FDA | 3 |
| teryflunomid | inhibitor OATP1B1, BCRP i OAT3 | tabela FDA | 3 |
Induktory OATP1B1 i OATP1B3
Tabela FDA nie wymienia induktorów OATP1B1 ani OATP1B3, a ryfampicyna działa na statyny w dwóch kierunkach. ChPL Sortisu opisuje jej podwójny mechanizm, czyli indukcję CYP3A i zahamowanie OATP1B1, i zaleca podawać atorwastatynę jednocześnie z ryfampicyną, bo podanie rozdzielone w czasie zmniejszyło stosunek AUC atorwastatyny do 0,20, a podanie jednoczesne dało 1,128. ChPL Zocoru podaje, że u chorych długotrwale przyjmujących ryfampicynę, na przykład z powodu gruźlicy, skuteczność symwastatyny może być zmniejszona, bo ryfampicyna indukuje CYP3A4, a w badaniu u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie ryfampicyny zmniejszyło AUC kwasu symwastatyny o 93% (4.5)2.
Substraty OATP1B1 i OATP1B3
| Substancja | Znaczenie | Co mówi źródło | Źródło |
|---|---|---|---|
| symwastatyna (Zocor 20 mg) | substrat OATP1B1 i OATP1B3 | tabela FDA, a ChPL Zocoru nazywa kwas symwastatyny substratem OATP1B1 (4.5) | 2,3 |
| rozuwastatyna (Crestor 20 mg) | substrat OATP1B1, OATP1B3 i BCRP | tabela FDA, a ChPL Crestoru nazywa rozuwastatynę substratem OATP1B1 i BCRP (4.5) | 3,6 |
| atorwastatyna (Sortis 10 mg) | substrat OATP1B1 i OATP1B3 | tabela FDA, a ChPL Sortisu dodaje, że jej metabolity są substratami OATP1B1 (4.5) | 3,8 |
| pitawastatyna (Livazo 1 mg) | substrat OATP1B1 i OATP1B3 | tabela FDA, a ChPL Livazo podaje, że jest aktywnie transportowana do hepatocytów, między innymi przez OATP (4.5) | 3,7 |
| prawastatyna | substrat OATP1B1 i OATP1B3 | tabela FDA | 3 |
| lowastatyna | substrat OATP1B1 | tabela FDA | 3 |
| repaglinid | substrat OATP1B1 i OATP1B3 | tabela FDA, a ChPL Sandimmunu Neoral podaje, że cyklosporyna może zwiększać jego stężenie i ryzyko hipoglikemii (4.5) | 3,9 |
| glibenklamid | substrat OATP1B1 i OATP1B3 | tabela FDA | 3 |
| bozentan | substrat OATP1B1 i OATP1B3 | tabela FDA, a ChPL Sandimmunu Neoral podaje kilkakrotne zwiększenie narażenia na bozentan u zdrowych ochotników przyjmujących cyklosporynę (4.5) | 3,9 |
| docetaksel | substrat OATP1B1 i OATP1B3 | tabela FDA | 3 |
| paklitaksel | substrat OATP1B1 i OATP1B3 | tabela FDA | 3 |
| elagoliks | substrat OATP1B1 i OATP1B3 | tabela FDA | 3 |
| feksofenadyna | substrat OATP1B1, OATP1B3 i P-gp | tabela FDA | 3 |
| resmetirom | substrat OATP1B | tabela FDA | 3 |
| seleksypag | substrat OATP1B | tabela FDA w przypisie, razem z jego czynnym metabolitem ACT-333679 | 3 |
Cyklosporyna i gemfibrozyl przy statynach
ChPL Sandimmunu Neoral nazywa cyklosporynę inhibitorem CYP3A4, glikoproteiny P i białek OATP oraz nakazuje zmniejszyć dawkę statyn i unikać niektórych z nich zgodnie z zaleceniami ich wytwórców9. Wytwórcy rozstrzygają to różnie. Połączenie z cyklosporyną jest przeciwwskazane dla symwastatyny, rozuwastatyny i pitawastatyny, przy czym pojedyncza dawka cyklosporyny zwiększyła AUC pitawastatyny 4,6-krotnie2,6,7. Przy atorwastatynie stosunek AUC wyniósł 8,7, a charakterystyka zaleca zmniejszenie dawki i obserwację kliniczną, jeśli połączenia nie da się uniknąć8.
Gemfibrozyl zwiększa ekspozycję słabiej, ale do miopatii prowadzi też sam fibrat. Stosunek AUC wynosił 1,9 dla kwasu symwastatyny i rozuwastatyny, 1,4 dla pitawastatyny i 1,35 dla atorwastatyny2,6,7,8. Dla symwastatyny połączenie jest przeciwwskazane, a ChPL Crestoru przeciwwskazuje łączenie fibratów z rozuwastatyną w dawce 40 mg2,6.
← Wszystkie izoenzymy i transportery
Piśmiennictwo
- Niemi M, Pasanen MK, Neuvonen PJ. Organic anion transporting polypeptide 1B1: a genetically polymorphic transporter of major importance for hepatic drug uptake. Pharmacol Rev. 2011;63(1):157-81. doi:10.1124/pr.110.002857 ↩↩↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Zocor 20 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/zocor-10-100074640/. ↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩
- U.S. Food and Drug Administration. For Healthcare Professionals | FDA’s Examples of Drugs that Interact with CYP Enzymes and Transporter Systems. Content current as of 29.05.2026 [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/healthcare-professionals-fdas-examples-drugs-interact-cyp-enzymes-and-transporter-systems ↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩
- SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, Armitage J, Bowman L, Heath S, Matsuda F, Gut I, Lathrop M, Collins R. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy–a genomewide study. N Engl J Med. 2008;359(8):789-99. doi:10.1056/NEJMoa0801936 ↩↩
- Cooper-DeHoff RM, Niemi M, Ramsey LB, Luzum JA, Tarkiainen EK, Straka RJ, et al. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and Statin-Associated Musculoskeletal Symptoms. Clin Pharmacol Ther. 2022;111(5):1007-1021. doi:10.1002/cpt.2557 ↩↩↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Crestor 20 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/crestor-100185686/. ↩↩↩↩↩↩↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Livazo 1 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/livazo-100249908/?wariant=100249908. ↩↩↩↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Sortis 10 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/sortis-20-100000818/?wariant=100000818. ↩↩↩↩↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Sandimmun Neoral 100 mg, kapsułki miękkie. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/sandimmun-100059881/?wariant=100059898. ↩↩↩