BCRP (ABCG2)
BCRP to białko oporności raka piersi, transporter z rodziny ABC kodowany przez gen ABCG2, który wypompowuje swoje substraty z komórki do światła jelita, do żółci i do moczu, a w praktyce decyduje przede wszystkim o ekspozycji na rozuwastatynę. U chorego przyjmującego rozuwastatynę przed dołożeniem inhibitora BCRP należy sprawdzić punkt 4.2 i 4.5 charakterystyki statyny, bo część takich połączeń wymaga ograniczenia dawki, a połączenie z cyklosporyną jest przeciwwskazane.
Gdzie występuje i co z tego wynika
Skrót BCRP pochodzi od angielskiej nazwy breast cancer resistance protein, a w nomenklaturze transporterów białko to nosi oznaczenie ABCG21. W prawidłowych tkankach ludzkich wykrywa się je w syncytiotrofoblaście łożyska, w nabłonku jelita cienkiego i okrężnicy, w błonie kanalikowej hepatocytu oraz w przewodach i zrazikach gruczołu piersiowego, a także w śródbłonku żylnym i włośniczkowym, przy czym w nabłonku jelita leży po stronie szczytowej komórki2. Takie rozmieszczenie wyjaśnia dwie role: ograniczanie wchłaniania substratu podanego doustnie i wydzielanie go do żółci2. W nerce człowieka BCRP wykryto w rąbku szczoteczkowym, czyli w błonie szczytowej komórek kanalika proksymalnego, co wskazuje, że białko to może też uczestniczyć w wydalaniu leków z moczem3. Białka transportowe wpływają na farmakokinetykę, bezpieczeństwo i skuteczność leku na tyle, że konsorcjum International Transporter Consortium uznało badanie interakcji z nimi za element rozwoju leku4.
FDA rozpoznaje substrat BCRP po genotypie, nie po interakcji
Inaczej niż przy glikoproteinie P, FDA rozpoznaje substrat BCRP po wpływie genotypu: jest nim lek transportowany w warunkach in vitro, którego AUC zwiększa się co najmniej 2-krotnie przy wariancie ABCG2 c.421C>A. Inhibitorem BCRP jest lek hamujący transport in vitro, który zwiększa AUC rozuwastatyny albo sulfasalazyny co najmniej 1,5-krotnie5.
Wielkość tego efektu zmierzono u ludzi. Wśród 660 zdrowych ochotników z Finlandii częstość allelu c.421A wyniosła 9,5%, a w badaniu skrzyżowanym z udziałem 32 z nich osoby o genotypie c.421AA miały AUC rozuwastatyny większe o 100% niż osoby c.421CA i o 144% niż osoby c.421CC, przy maksymalnych stężeniach większych odpowiednio o 108% i 131%. Dla atorwastatyny różnica wobec genotypu c.421CC wyniosła 72%6. Z tego powodu ChPL Crestoru wiąże genotypy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA ze zwiększoną ekspozycją na rozuwastatynę i u chorych z którymkolwiek z nich zaleca połowę zwykle stosowanej dawki, czyli maksymalnie 20 mg raz na dobę7. Genotyp ABCG2 wszedł też, obok SLCO1B1 i CYP2C9, do wytycznych CPIC z 2022 roku dotyczących objawów mięśniowych po statynach8.
Drugim lekiem, na którym ten wariant widać wprost, jest sulfasalazyna. U 37 zdrowych ochotników po podaniu 2000 mg sulfasalazyny AUC od 0 do 48 godzin wyniosło 171 ± 85 µg·h/ml przy genotypie C/C, 330 ± 194 µg·h/ml przy C/A i 592 ± 275 µg·h/ml przy A/A9. W tym samym badaniu o przemianach metabolitu decydował genotyp NAT2: stosunek AUC acetylosulfapirydyny do AUC sulfapirydyny był istotnie większy u szybkich acetylatorów niż u pośrednich i wolnych9.
Inhibitory BCRP
| Substancja | Znaczenie | Co mówi źródło | Źródło |
|---|---|---|---|
| cyklosporyna | inhibitor BCRP, P-gp, OATP1B1 i OATP1B3 | tabela FDA, a ChPL Crestoru podaje 7,1-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny i uznaje to połączenie za przeciwwskazane (4.3, 4.5) | 5,7 |
| darolutamid | inhibitor BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 | tabela FDA, a ChPL Crestoru podaje 5,2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny (4.5) | 5,7 |
| sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem | inhibitor BCRP, P-gp, OATP1B1 i OATP1B3 | tabela FDA, a ChPL Crestoru podaje 7,4-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny i uznaje to połączenie za przeciwwskazane (4.3, 4.5) | 5,7 |
| momelotynib | inhibitor BCRP | tabela FDA, a ChPL Crestoru podaje 2,7-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny (4.5) | 5,7 |
| tikagrelor (Brilique 90 mg) | inhibitor BCRP | tabela FDA, a ChPL Brilique podaje zwiększenie Cmax rozuwastatyny około 2,5-krotne i AUC około 2,4-krotne z ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (4.5), a ChPL Crestoru podaje dla tego połączenia 2,6-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny (4.5) | 5,10,7 |
| teryflunomid | inhibitor BCRP, OATP1B1 i OAT3 | tabela FDA, a ChPL Crestoru podaje 2,5-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny (4.5) | 5,7 |
| kapmatynib | inhibitor BCRP i P-gp | tabela FDA, a ChPL Crestoru podaje 2,1-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny (4.5) | 5,7 |
| fostamatynib | inhibitor BCRP i P-gp | tabela FDA, a ChPL Crestoru podaje 2,0-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny (4.5) | 5,7 |
| febuksostat | inhibitor BCRP | tabela FDA, a ChPL Crestoru podaje 1,9-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny (4.5) | 5,7 |
| eltrombopag | inhibitor BCRP | tabela FDA | 5 |
| kurkumina | inhibitor BCRP | tabela FDA, która zalicza kurkuminę do suplementów ujętych w wykazie obok leków | 5 |
| lazertynib | inhibitor BCRP | tabela FDA | 5 |
| leniolizyb | inhibitor BCRP i OATP1B | tabela FDA | 5 |
| otesekonazol | inhibitor BCRP | tabela FDA | 5 |
| pirtobrutynib | inhibitor BCRP i P-gp | tabela FDA | 5 |
| resmetirom | inhibitor BCRP i OATP1B | tabela FDA, która wymienia resmetirom także jako substrat OATP1B | 5 |
| rolapitant | inhibitor BCRP i P-gp | tabela FDA z zastrzeżeniem, że rolapitant podany dożylnie nie hamuje BCRP ani P-gp | 5 |
| belumosudyl | inhibitor BCRP i P-gp | tabela FDA | 5 |
| danikopan | inhibitor BCRP i P-gp | tabela FDA | 5 |
| wadadustat | inhibitor BCRP i OAT3 | tabela FDA | 5 |
| zongertynib | inhibitor BCRP | tabela FDA | 5 |
Induktory BCRP
Tabela FDA nie wyodrębnia induktorów białek transportowych, więc wykazu induktorów BCRP z tego źródła nie ma5. O ekspozycji na substrat BCRP decydują w praktyce inhibitory wymienione wyżej oraz wariant ABCG2 c.421C>A.
Substraty BCRP
| Substancja | Znaczenie | Co mówi źródło | Źródło |
|---|---|---|---|
| rozuwastatyna (Crestor 20 mg) | substrat BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 | tabela FDA, a ChPL Crestoru nazywa rozuwastatynę substratem różnych białek transportujących, w tym OATP1B1 i BCRP | 5,7 |
| sulfasalazyna | substrat BCRP | tabela FDA, a badanie u 37 zdrowych ochotników wskazuje sulfasalazynę jako kandydata na lek próbny dla BCRP, zwłaszcza na etapie wchłaniania jelitowego | 5,9 |
Wykaz substratów in vitro jest szerszy i obejmuje także metotreksat, estron-3-siarczan, glukuronid estradiolu, prazosynę i rozuwastatynę, a wykaz kliniczny FDA ogranicza się do dwóch leków wyżej1.
Co z tego wynika przy łóżku chorego
Wszystkie połączenia o największej skali dotyczą rozuwastatyny i kończą się tym samym ryzykiem, czyli miopatią i rabdomiolizą. ChPL Crestoru uznaje za przeciwwskazane jednoczesne stosowanie z cyklosporyną oraz z połączeniem sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem, a przy pozostałych lekach zwiększających ekspozycję na rozuwastatynę nakazuje dostosować dawkę. Leczenie zaczyna się wtedy od 5 mg raz na dobę, jeśli spodziewane zwiększenie AUC jest około 2-krotne lub większe, a dawkę maksymalną dobiera się tak, by ekspozycja nie przekroczyła tej po 40 mg bez interakcji, na przykład 20 mg przy gemfibrozylu i 10 mg przy atazanawirze z rytonawirem (4.5)7. ChPL Brilique przy tikagrelorze z rozuwastatyną nakazuje wyważyć korzyść z zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym wobec ryzyka miopatii10.
Druga praktyczna wskazówka dotyczy kolejności sprawdzania. Rozuwastatyna jest substratem dwóch transporterów naraz, więc przy nieoczekiwanie dużym stężeniu albo przy objawach mięśniowych sprawdza się nie tylko BCRP, ale i OATP1B1, a wariant SLCO1B1 c.521T>C ma w ChPL Crestoru ten sam skutek praktyczny, czyli ograniczenie dawki do 20 mg na dobę7.
← Wszystkie izoenzymy i transportery
Piśmiennictwo
- U.S. Food and Drug Administration. Drug Development and Drug Interactions | Table of Substrates, Inhibitors and Inducers. Content current as of 05.06.2023 [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers ↩↩
- Maliepaard M, Scheffer GL, Faneyte IF, van Gastelen MA, Pijnenborg AC, Schinkel AH, et al. Subcellular localization and distribution of the breast cancer resistance protein transporter in normal human tissues. Cancer Res. 2001;61(8):3458-64. ↩↩
- Huls M, Brown CD, Windass AS, Sayer R, van den Heuvel JJ, Heemskerk S, et al. The breast cancer resistance protein transporter ABCG2 is expressed in the human kidney proximal tubule apical membrane. Kidney Int. 2008;73(2):220-5. doi:10.1038/sj.ki.5002645 ↩
- International Transporter Consortium, Giacomini KM, Huang SM, Tweedie DJ, Benet LZ, Brouwer KL, et al. Membrane transporters in drug development. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(3):215-36. doi:10.1038/nrd3028 ↩
- U.S. Food and Drug Administration. For Healthcare Professionals | FDA’s Examples of Drugs that Interact with CYP Enzymes and Transporter Systems. Content current as of 29.05.2026 [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/healthcare-professionals-fdas-examples-drugs-interact-cyp-enzymes-and-transporter-systems ↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩
- Keskitalo JE, Zolk O, Fromm MF, Kurkinen KJ, Neuvonen PJ, Niemi M. ABCG2 polymorphism markedly affects the pharmacokinetics of atorvastatin and rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2009;86(2):197-203. doi:10.1038/clpt.2009.79 ↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Crestor 20 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/crestor-100185686/. ↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩↩
- Cooper-DeHoff RM, Niemi M, Ramsey LB, Luzum JA, Tarkiainen EK, Straka RJ, et al. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and Statin-Associated Musculoskeletal Symptoms. Clin Pharmacol Ther. 2022;111(5):1007-1021. doi:10.1002/cpt.2557 ↩
- Yamasaki Y, Ieiri I, Kusuhara H, Sasaki T, Kimura M, Tabuchi H, et al. Pharmacogenetic characterization of sulfasalazine disposition based on NAT2 and ABCG2 (BCRP) gene polymorphisms in humans. Clin Pharmacol Ther. 2008;84(1):95-103. doi:10.1038/sj.clpt.6100459 ↩↩↩
- Charakterystyka Produktu Leczniczego Brilique 90 mg, tabletki powlekane. Rejestr Produktów Leczniczych. [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://opieka.farm/leki/brilique-100236165/. ↩↩