OAT1 i OAT3

OAT1 i OAT3 to transportery anionów organicznych w błonie podstawno-bocznej komórek kanalika proksymalnego, które wychwytują leki z krwi i rozpoczynają ich czynne wydzielanie do moczu. Przy włączaniu probenecydu, a u chorych z ryzykiem nerkowym także NLPZ, penicylin i diuretyków pętlowych, u chorego przyjmującego metotreksat, barycytynib albo tenofowir należy sprawdzić punkt 4.2 i 4.5 charakterystyki tego produktu, bo wydalanie leku może się zmniejszyć, a jego toksyczność nasilić.

Gdzie występują i co z tego wynika

Większość transporterów anionów organicznych występuje w kanalikach proksymalnych nerki, czyli w miejscu czynnego wydzielania leków. U człowieka OAT1, OAT2 i OAT3 leżą w błonie podstawno-bocznej komórek kanalika proksymalnego, a OAT4, OAT10 i URAT1 w błonie szczytowej¹. Transportery te mają szeroką swoistość substratową i wymieniają aniony organiczne spoza komórki na aniony z jej wnętrza¹.

Z OAT1, OAT2 i OAT3 wchodzą w interakcje inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny II, leki moczopędne, statyny, antybiotyki beta-laktamowe, leki przeciwnowotworowe, przeciwwirusowe i urykozuryczne¹. Dla większości z nich interakcję wykazano tylko in vitro jako hamowanie transportu substratów modelowych¹. OAT1 i OAT3 mają porównywalne powinowactwo do diuretyków, cefalosporyn i NLPZ, a interakcje na poziomie tych transporterów mogą opóźniać wydzielanie nerkowe leku i wywoływać działania niepożądane¹.

Jak FDA rozpoznaje substrat i inhibitor

Za inhibitor OAT1 lub OAT3 FDA uznaje lek, który hamuje transport in vitro i zwiększa co najmniej 1,5-krotnie AUC jednego z substratów klinicznych z tabeli². Za substrat uznaje lek transportowany in vitro, którego AUC zwiększa się co najmniej 1,5-krotnie po podaniu probenecydu, a co najmniej połowa dawki jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej².

Inhibitory OAT1 i OAT3

Substancja	Znaczenie	Co mówi źródło	Źródło
probenecyd	inhibitor OAT1 i OAT3	tabela FDA, a ChPL Olumiantu podaje w przybliżeniu dwukrotne zwiększenie AUC barycytynibu bez zmiany Cmax i nakazuje zmniejszyć dawkę o połowę (4.2, 4.5), a ChPL Trexanu Neo podaje, że probenecyd może zmniejszyć wydalanie metotreksatu i zwiększyć jego toksyczność hematologiczną (4.5)	2,3,4
gemfibrozyl	inhibitor OAT3, OATP1B1 i OATP1B3	tabela FDA	2
teryflunomid	inhibitor OAT3, OATP1B1 i BCRP	tabela FDA, a ChPL Olumiantu nazywa go słabym inhibitorem OAT3 i zaleca ostrożność przy łączeniu leflunomidu lub teryflunomidu z barycytynibem (4.5)	2,3
wadadustat	inhibitor OAT3 i BCRP	tabela FDA	2

ChPL Olumiantu wymienia też ibuprofen i diklofenak jako inhibitory OAT3, które mogą zwiększyć ekspozycję na barycytynib, ale ze względu na słabsze od probenecydu hamowanie nie oczekuje klinicznie istotnych interakcji³.

Induktory OAT1 i OAT3

Tabela FDA nie wymienia induktorów OAT1 ani OAT3, więc interakcje z tymi transporterami sprowadzają się w praktyce do hamowania wydzielania kanalikowego.

Substraty OAT1 i OAT3

Substancja	Znaczenie	Co mówi źródło	Źródło
metotreksat	substrat OAT3	tabela FDA, a ChPL Olumiantu nazywa metotreksat substratem kilku transporterów, w tym OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 i MRP4 (4.5)	2,3
barycytynib	substrat OAT3	tabela FDA	2
tenofowir (Viread 245 mg)	substrat OAT1	tabela FDA, a ChPL Vireadu wymienia hOAT1, hOAT3 i MRP4 jako białka nośnikowe warunkujące wydzielanie kanalikowe tenofowiru (4.4)	2,5
adefowir	substrat OAT1	tabela FDA, jako czynna postać dipiwoksylu adefowiru	2
furosemid	substrat OAT1 i OAT3	tabela FDA	2
bumetanid	substrat OAT3	tabela FDA	2
cyprofloksacyna	substrat OAT1 i OAT3	tabela FDA	2
benzylopenicylina	substrat OAT3	tabela FDA	2
cefaklor	substrat OAT3	tabela FDA	2
ceftyzoksym	substrat OAT3	tabela FDA	2
famotydyna	substrat OAT3	tabela FDA	2
karboksylan oseltamiwiru	substrat OAT3	tabela FDA, jako czynna postać oseltamiwiru	2

Metotreksat i leki zmniejszające jego wydalanie

Charakterystyki metotreksatu nie nazywają transportera, ale wymieniają te same grupy leków, które tabela FDA i przegląd Burckhardta łączą z OAT1 i OAT3. ChPL Trexanu Neo podaje, że probenecyd, słabe kwasy organiczne, takie jak diuretyki pętlowe, a także pirazole mogą zmniejszyć wydalanie metotreksatu i zwiększyć jego stężenie w surowicy oraz toksyczność hematologiczną⁴. Penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna mogą w odosobnionych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, co może skutkować toksycznym wpływem na układ krwiotwórczy i pokarmowy⁴.

Przy NLPZ ta sama charakterystyka ostrzega przed zwiększoną toksycznością małych dawek metotreksatu łączonych z NLPZ lub salicylanami, dodaje, że NLPZ mogą uszkadzać nerki, i przy zaburzeniu czynności nerek, także łagodnym, nie zaleca tego połączenia (4.4)⁴. Ta sama charakterystyka opisuje też inhibitory pompy protonowej. Jednoczesne stosowanie metotreksatu z omeprazolem opóźniało eliminację metotreksatu, a w jednym zgłoszonym przypadku pantoprazol zahamował eliminację nerkową metabolitu, 7-hydroksymetotreksatu, co wywołało ból i drżenie mięśni (4.5)⁴.

Barycytynib i tenofowir

Barycytynib jest przykładem substratu, dla którego interakcję przez OAT3 przełożono na dawkowanie. U dorosłych przyjmujących silne inhibitory OAT3, takie jak probenecyd, zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę, tak samo jak przy klirensie kreatyniny od 30 do 60 ml/min³.

Przy tenofowirze problemem jest nerkotoksyczność. ChPL Vireadu podaje, że leki osłabiające czynność nerek albo konkurujące o czynne wydzielanie kanalikowe przez hOAT1, hOAT3 lub MRP4, na przykład cydofowir, mogą zwiększać stężenie tenofowiru albo leku podawanego razem z nim⁵. Charakterystyka nakazuje unikać łączenia dizoproksylu tenofowiru z lekami nerkotoksycznymi, w tym aminoglikozydami, amfoterycyną B, foskarnetem, gancyklowirem, pentamidyną, wankomycyną i cydofowirem, i opisuje ostrą niewydolność nerek po rozpoczęciu dużych dawek NLPZ u chorych z czynnikami ryzyka⁵.

← Wszystkie izoenzymy i transportery