Biorównoważność

Biorównoważność to taka zgodność dwóch produktów leczniczych zawierających tę samą substancję czynną, przy której ich biodostępność, czyli szybkość i stopień wchłaniania po podaniu tej samej dawki molowej, mieści się w ustalonych z góry granicach. Wytyczna Europejskiej Agencji Leków (EMA) wyjaśnia w punkcie 1.1, że granice te mają zapewnić porównywalne działanie produktów w organizmie, czyli podobieństwo pod względem bezpieczeństwa i skuteczności¹. Na wykazaniu biorównoważności z produktem referencyjnym opiera się dopuszczenie do obrotu leków generycznych.

Panel pokazuje 90-procentowy przedział ufności stosunku średnich na tle granic akceptacji i pozwala sprawdzić, kiedy wynik badania spełnia kryterium biorównoważności, a kiedy nie.

Co porównuje badanie biorównoważności

Badanie porównuje krzywe stężenie–czas produktu badanego i referencyjnego. Według punktu 1.1 wytycznej EMA pole pod krzywą (AUC) odzwierciedla stopień ekspozycji, a stężenie maksymalne (C_max) i czas jego osiągnięcia (t_max) zależą od szybkości wchłaniania¹. Przy porównaniu dwóch produktów wytyczna zaleca w punkcie 4.1.1 randomizowane badanie jednodawkowe w układzie naprzemiennym (krzyżowym), z dwoma okresami i dwiema sekwencjami. Okresy rozdziela przerwa, po której stężenie leku u wszystkich uczestników spada poniżej granicy oznaczalności, zwykle co najmniej 5 okresów półtrwania.

Punkt 4.1.3 wymaga co najmniej 12 uczestników, których dane nadają się do oceny. Badanie prowadzi się zwykle u zdrowych ochotników, chyba że lek niesie zagrożenia, przez które byłoby to nieetyczne. Zdrowi ochotnicy zmniejszają zmienność niezwiązaną z różnicą między produktami, a wynik przenosi się na populacje, dla których dopuszczono produkt referencyjny, także na osoby starsze, dzieci oraz chorych z niewydolnością nerek lub wątroby. Według punktu 4.1.4 badanie prowadzi się zwykle na czczo, bo w tych warunkach najłatwiej wykryć różnicę między postaciami leku.

Kryterium akceptacji

Po podaniu jednej dawki analizuje się AUC_(0–t) i C_max. Według punktu 4.1.8 wytycznej EMA 90-procentowy przedział ufności stosunku produktu badanego do referencyjnego musi się mieścić w przedziale akceptacji 80,00–125,00%, przy czym obie granice zaokrągla się do dwóch miejsc po przecinku¹. Ocena opiera się na przedziale ufności dla stosunku średnich geometrycznych populacji. Parametry przed analizą wariancji (ANOVA) przekształca się logarytmicznie, a przedział ufności dla różnicy logarytmów przelicza się z powrotem na stosunek. Wytyczna podaje, że metoda ta odpowiada dwóm testom jednostronnym na poziomie istotności 5%, a analiza nieparametryczna jest niedopuszczalna.

$$\mathrm{80,00}\%\le {\text{90\% CI}}_{\text{dolna}}\left(\frac{{\mathrm{GM}}_T}{{\mathrm{GM}}_R}\right)\text{i}{\text{90\% CI}}_{\text{górna}}\left(\frac{{\mathrm{GM}}_T}{{\mathrm{GM}}_R}\right)\le \mathrm{125,00}\%$$

GM_T i GM_R oznaczają średnie geometryczne parametru (AUC albo C_max) dla produktu badanego i referencyjnego.

Dla leków o wąskim indeksie terapeutycznym punkt 4.1.9 zawęża przedział akceptacji dla AUC do 90,00–111,11%. Ten sam przedział stosuje się do C_max, gdy parametr ten ma szczególne znaczenie dla bezpieczeństwa, skuteczności albo monitorowania stężeń leku. Wytyczna zaznacza, że nie da się ustalić kryteriów, które z góry przypisywałyby substancję do tej grupy, i że decyduje się o tym indywidualnie na podstawie przesłanek klinicznych.

Dla leków o dużej zmienności, czyli takich, w których zmienność wewnątrzosobnicza parametru przekracza 30%, punkt 4.1.10 dopuszcza rozszerzenie przedziału dla C_max, najwyżej do 69,84–143,19%. Warunkiem jest badanie w układzie powtarzanym, wykazana zmienność wewnątrzosobnicza C_max produktu referencyjnego powyżej 30%, uzasadnienie kliniczne, że większa różnica C_max nie ma znaczenia, oraz wpisanie tego zamiaru do protokołu przed badaniem. Stosunek średnich geometrycznych musi i tak leżeć w przedziale 80,00–125,00%. Dla AUC przedział zostaje 80,00–125,00% bez względu na zmienność.

Biorównoważność w polskim prawie

Ustawa – Prawo farmaceutyczne definiuje w art. 15 ust. 8 odpowiednik referencyjnego produktu leczniczego jako produkt leczniczy, który ma taki sam skład jakościowy i ilościowy substancji czynnych i taką samą postać farmaceutyczną jak referencyjny produkt leczniczy i którego biorównoważność wobec referencyjnego produktu leczniczego została potwierdzona odpowiednimi badaniami biodostępności². Według art. 15 ust. 10 różne doustne postacie farmaceutyczne o natychmiastowym uwalnianiu uważa się za tę samą postać farmaceutyczną. Art. 15 ust. 11 zwalnia z badań biodostępności, jeżeli podmiot odpowiedzialny wykaże, że odpowiednik spełnia kryteria określone w wytycznych Unii Europejskiej. Ustawa nie zawiera osobnej definicji samej biorównoważności.

Co to znaczy przy zamianie leku

Biorównoważność oznacza zgodność w ustalonych granicach, a nie identyczność produktów. Przedział 80,00–125,00% dotyczy całego przedziału ufności, więc sama średnia różnica między produktami bywa niewielka. W analizie 2070 jednodawkowych badań biorównoważności leków generycznych zatwierdzonych przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) w latach 1996–2007 średni stosunek średnich geometrycznych wynosił 1,00 ± 0,04 dla AUC i 1,00 ± 0,06 dla C_max, a średnia różnica między lekiem generycznym a oryginalnym 3,56% dla AUC i 4,35% dla C_max³. W prawie 98% badań AUC leku generycznego różniło się od AUC leku oryginalnego o mniej niż 10%.

U leków o wąskim indeksie terapeutycznym nawet taka różnica może mieć znaczenie kliniczne, dlatego ChPL niektórych produktów zastrzega zamianę. ChPL Prograf (takrolimus) podaje w punkcie 4.2, że nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana produktu zawierającego takrolimus na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus jest niebezpieczna i może prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu albo do niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji⁴. Zmiana produktu powinna się odbywać wyłącznie pod nadzorem specjalisty transplantologa, a przy każdej zamianie konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki.

← Wszystkie pojęcia farmakokinetyki