AUC metodą trapezów

Kalkulator przydaje się, gdy masz serię oznaczeń stężenia leku po jednej dawce i chcesz policzyć ekspozycję bez dopasowywania modelu, na przykład przy omawianiu badania farmakokinetycznego, wyników monitorowania stężeń z wieloma pobraniami albo ćwiczeń ze studentami. Wpisz pomiary w kolejności czasu, po jednej parze w wierszu: czas w godzinach i stężenie. Można wkleić dwie kolumny z arkusza. Jeśli pierwszy pomiar nie jest w chwili podania, dopisz wiersz „0; 0” dla podania pozanaczyniowego. Kalkulator sam wybiera do regresji trzy ostatnie punkty, a liczbę możesz zwiększyć, gdy faza końcowa ma więcej pomiarów.

Przykład (dane ilustracyjne): czasy 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 12 h, stężenia 0, 5,2, 8,4, 9,6, 8,6, 7,2, 5,0, 3,5 i 1,7 mg/l. Suma trapezów liniowych to 1,3 + 3,4 + 9,0 + 9,1 + 7,9 + 12,2 + 8,5 + 10,4 = 61,8 mg·h/l. Gdy odcinki spadku liczy się trapezem logarytmicznym, AUC_0–t wynosi 61,12 mg·h/l. Z trzech ostatnich punktów λz = 0,1799 h⁻¹, więc t½ = 0,6931 / 0,1799 = 3,85 h. Pole ekstrapolowane to 1,7 / 0,1799 = 9,45 mg·h/l, AUC_0–∞ = 61,12 + 9,45 = 70,57 mg·h/l, a ekstrapolacja stanowi 13,4% pola.

Wynik zależy od liczby i rozmieszczenia pobrań. Metoda liniowa przeszacowuje pole w fazie spadku stężenia: błąd wynosi około 1%, gdy odstęp między pomiarami to pół okresu półtrwania, 15,5% przy dwóch okresach półtrwania i 57,1% przy czterech¹. Gdy Cmax jest pierwszym albo ostatnim pomiarem, szczyt mógł nie zostać uchwycony. λz ma sens tylko wtedy, gdy wybrane punkty leżą w końcowej fazie log-liniowej. Według wytycznej EMA do wiarygodnego oszacowania stałej potrzeba co najmniej trzech–czterech próbek w tej fazie². Kalkulator nie liczy AUC w stanie stacjonarnym (AUC_0–τ), nie odejmuje stężenia wyjściowego dla substancji endogennych i nie zastępuje analizy w oprogramowaniu walidowanym do badań rejestracyjnych.

Metoda trapezów to analiza niekompartmentowa: pole pod krzywą liczy się wprost z pomiarów, bez zakładania modelu, a z tego samego zestawu danych wyznacza się też okres półtrwania, Cmax i Tmax³. W 1978 roku Chiou przeanalizował błąd metody liniowej w modelu z wchłanianiem i eliminacją pierwszego rzędu i zalecił metodę liniową przed szczytem i na plateau, a logarytmiczną po szczycie¹. Wytyczna EMA o badaniach biorównoważności (wersja 1 z 2010 roku) wymaga metod niekompartmentowych i uznaje, że harmonogram pobrań jest wystarczający, gdy AUC_0–t obejmuje co najmniej 80% AUC_0–∞².

Do opisu ekspozycji w badaniach farmakokinetycznych i badaniach biorównoważności, gdzie AUC_0–t i Cmax porównuje się między produktem badanym a referencyjnym². W praktyce farmaceuty klinicznego pomaga zrozumieć dane z punktu 5.2 ChPL i z publikacji, sprawdzić obliczenia pola z wielu pobrań oraz pokazać, skąd biorą się różnice między wynikami liczonymi metodą liniową i logarytmiczną.

Czas i stężenie – kolejne pomiary, czas w godzinach od podania, stężenie w dowolnej jednostce (mg/l, µg/ml, ng/ml). Pole wychodzi w tej samej jednostce pomnożonej przez godzinę, na przykład mg·h/l. Liczby w wierszu oddziel średnikiem, tabulatorem albo spacją, przecinek dziesiętny jest dozwolony. Czasy muszą rosnąć. Liczba ostatnich punktów do λz – ile końcowych pomiarów wchodzi do regresji logarytmu stężenia względem czasu, najmniej trzy. Punkt ze stężeniem maksymalnym nie wchodzi do regresji.

Wynik główny to AUC_0–∞, czyli AUC_0–t liczone metodą liniową przy wzroście i logarytmiczną przy spadku plus pole ekstrapolowane C_t/λz. Pod spodem są AUC_0–t obiema metodami, Cmax, Tmax, λz z R² regresji, t½ i odsetek ekstrapolacji. Gdy ekstrapolacja przekracza 20%, AUC_0–t pokrywa mniej niż 80% pola, czyli mniej, niż wytyczna EMA uznaje za wystarczające, i AUC_0–∞ w dużej części pochodzi z oszacowania, a nie z pomiarów². Niskie R² oznacza, że wybrane punkty nie leżą na prostej w skali logarytmicznej i λz, t½ oraz AUC_0–∞ są niepewne. Gdy λz nie da się wyznaczyć, kalkulator podaje tylko AUC_0–t.

trapez liniowy: (t₂ − t₁) × (C₁ + C₂)/2 · trapez logarytmiczny (przy spadku): (C₁ − C₂) × (t₂ − t₁)/ln(C₁/C₂) · λz = −nachylenie regresji ln C ostatnich ≥ 3 punktów · t½ = ln 2/λz · AUC0–∞ = AUC0–t + Ct/λz · % ekstrapolacji = (Ct/λz)/AUC0–∞ × 100

1. Chiou WL. Critical evaluation of the potential error in pharmacokinetic studies of using the linear trapezoidal rule method for the calculation of the area under the plasma level–time curve. J Pharmacokinet Biopharm. 1978;6(6):539-46. doi:10.1007/BF01062108 ↩↩
2. European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on the investigation of bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr**. Londyn: EMA, 2010 [dostęp 06.10.2026]. Dostępne na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-investigation-bioequivalence-rev1_en.pdf ↩↩↩↩
3. Gabrielsson J, Weiner D. Non-compartmental analysis. Methods Mol Biol. 2012;929:377-89. doi:10.1007/978-1-62703-050-2_16 ↩