Obciążenie antycholinergiczne

Obciążenie antycholinergiczne to łączny efekt wszystkich przyjmowanych leków o działaniu antycholinergicznym, czyli blokującym działanie acetylocholiny w ośrodkowym albo obwodowym układzie nerwowym¹. U osoby starszej przy każdym przeglądzie lekowym trzeba sprawdzić nie tylko pojedyncze leki „typowo antycholinergiczne”, ale też sumę słabszych działań wielu leków, bo to ona wiąże się z majaczeniem, pogorszeniem funkcji poznawczych i upadkami². Sumę punktów dla listy leków pacjenta policzysz w kalkulatorze skali GABS.

Mechanizm: receptory muskarynowe i przenikanie do mózgu

Skutek leku antycholinergicznego zależy od tego, które receptory muskarynowe blokuje i czy przenika do ośrodkowego układu nerwowego, a większość skal punktowych tych cech nie rozróżnia. Leki stosowane w pęcherzu nadreaktywnym działają głównie przez blokowanie receptorów M3 w mięśniu wypieraczu pęcherza, ale większość z nich nie jest wybiórcza wobec tego podtypu i działa też na receptory muskarynowe w innych narządach³. Ośrodkowy układ cholinergiczny wpływa na procesy poznawcze, zwłaszcza na pamięć, za pośrednictwem receptorów M1, a coraz więcej danych wskazuje też na udział receptorów M2³.

Osoba starsza jest bardziej podatna na te działania z kilku powodów. Leki są u niej wolniej metabolizowane i wydalane, przekaźnictwo cholinergiczne słabnie z wiekiem, a bariera krew–mózg staje się bardziej przepuszczalna, co zwiększa stężenie leku w ośrodkowym układzie nerwowym². Przepuszczalność bariery krew–mózg może rosnąć z wiekiem i w niektórych chorobach, a wtedy do mózgu przenikają także leki, których właściwości fizykochemiczne teoretycznie to utrudniają³. Autorzy skali GABS podają przykład chlorku trospiowego, który ze względu na czwartorzędową budowę chemiczną powinien powodować mniej działań ośrodkowych niż inne leki na nietrzymanie moczu, ale nadal wywołuje działania antycholinergiczne i otrzymał 3 pkt².

Narzędzia do oceny obciążenia antycholinergicznego w większości pomijają dawkę leku, różnice w powinowactwie do podtypów receptorów muskarynowych i przenikanie przez barierę krew–mózg⁴. Wynik skali jest więc przybliżeniem, a nie pomiarem działania leku u konkretnego pacjenta.

Skutki u osób starszych

Działania antycholinergiczne u osoby starszej obejmują zarówno objawy ośrodkowe, jak majaczenie i zaburzenia poznawcze, jak i obwodowe, jak zaparcie i zatrzymanie moczu, a każdy z tych objawów jest powodem do przejrzenia listy leków. Autorzy skali GABS wymieniają jako ośrodkowe działania niepożądane zwiększające ryzyko upadków niewyraźne widzenie, splątanie i drżenie, jako cięższe – tachyarytmię, omamy, majaczenie i zaburzenia poznawcze, a jako działania pogarszające jakość życia – suchość w ustach, zaparcie i zatrzymanie moczu².

Majaczenie

Duże obciążenie antycholinergiczne przy przyjęciu do szpitala wiąże się z częstszym majaczeniem, choć różnica w punktacji między chorymi z majaczeniem i bez niego jest niewielka. W szwajcarskiej kohorcie ponad 25 000 pacjentów po 65. roku życia suma co najmniej 3 pkt w ciągu 24 godzin od przyjęcia wiązała się z majaczeniem w 14 albo 16 z 19 ocenianych skal, zależnie od definicji majaczenia, z ilorazem szans od 1,21 do 2,63⁵. W metaanalizie dziewięciu prospektywnych badań kohortowych z udziałem 3791 starszych pacjentów szpitalnych obciążenie antycholinergiczne było większe w grupie z majaczeniem (standaryzowana różnica średnich 0,21, 95% CI 0,13–0,28), ale autorzy podkreślają, że rzeczywista różnica w punktacji była mała⁶. W badaniu pacjentów operowanych ortopedycznie suma GABS 3 pkt lub większa wiązała się z pooperacyjnym majaczeniem⁷.

Funkcje poznawcze i otępienie

Długotrwałe przyjmowanie leków o silnym działaniu antycholinergicznym wiąże się z większym ryzykiem otępienia, a ryzyko rośnie z dawką skumulowaną. W prospektywnej kohorcie 3434 osób po 65. roku życia bez otępienia na początku obserwacji skorygowany współczynnik ryzyka otępienia przy skumulowanej ekspozycji powyżej 1095 standaryzowanych dawek dobowych w ciągu 10 lat wyniósł 1,54 (95% CI 1,21–1,96), a najczęściej przyjmowanymi lekami były trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwhistaminowe I generacji i leki antymuskarynowe stosowane w chorobach pęcherza⁸. W angielskim badaniu kliniczno-kontrolnym z udziałem 58 769 chorych z otępieniem i 225 574 osób z grupy kontrolnej skorygowany iloraz szans otępienia w najwyższej kategorii ekspozycji wyniósł 1,49 (95% CI 1,44–1,54). Związek dotyczył przeciwdepresyjnych leków antycholinergicznych, leków przeciwparkinsonowskich, przeciwpsychotycznych, antymuskarynowych leków stosowanych w chorobach pęcherza i leków przeciwpadaczkowych⁹.

Przegląd Cochrane ocenił pewność danych o związku obciążenia antycholinergicznego z późniejszym pogorszeniem funkcji poznawczych lub otępieniem u osób bez zaburzeń poznawczych jako niską, a łączny skorygowany iloraz szans z analizy eksploracyjnej wyniósł 2,16 (95% CI 1,38–3,38)¹⁰. W metaanalizie 18 badań ekspozycja na leki o działaniu antycholinergicznym wiązała się z większą szansą zaburzeń poznawczych (OR 1,45, 95% CI 1,16–1,73)¹¹. ChPL Ditropanu zaleca ostrożność przy podawaniu leków przeciwcholinergicznych osobom w podeszłym wieku, bo leki te przeciwcholinergiczne mogą u nich powodować zaburzenia funkcji poznawczych¹².

Upadki i sprawność ruchowa

Obciążenie antycholinergiczne wiąże się z gorszą sprawnością ruchową, a dane dotyczące samych upadków są niespójne. W metaanalizie pięciu badań obciążenie antycholinergiczne istotnie zmniejszało prędkość chodu, a w metaanalizie czterech badań pogarszało sprawność w złożonych czynnościach dnia codziennego mierzoną skalą IADL, przy bardzo dużej niejednorodności badań¹³. W metaanalizie z 2015 roku olanzapina i trazodon wiązały się z większym ryzykiem upadków, a amitryptylina, paroksetyna i rysperydon nie wykazały istotnego związku¹¹. Przegląd systematyczny skal obciążenia antycholinergicznego wskazał upadki, obok majaczenia, funkcji poznawczych i śmiertelności, jako wynik z najbardziej sprzecznymi danymi¹⁴.

Zaparcie, zatrzymanie moczu i inne działania obwodowe

Zaparcie, zatrzymanie moczu albo suchość w ustach u osoby starszej są powodem, by sprawdzić, czy przyjmuje ona lek o działaniu antycholinergicznym. Przykładowo ChPL Ditropanu wymienia jako bardzo częste działania niepożądane oksybutyniny zaparcie, suchość w ustach, nieostre widzenie, zawroty głowy i senność, a jako częste zatrzymanie moczu i dezorientację¹². Ten sam ChPL przeciwwskazuje oksybutyninę m.in. w jaskrze z wąskim kątem przesączania, w zwężeniu drogi odpływu z pęcherza, gdy może wystąpić zatrzymanie moczu, oraz w niedrożności i atonii jelit¹². Ostrzega też, że podawanie leku podczas upałów może spowodować udar cieplny z powodu zmniejszenia wydzielania potu¹².

ChPL Ditropanu opisuje przeciwcholinergiczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy, np. omamy, pobudzenie, splątanie i senność, i zaleca monitorowanie stanu pacjenta zwłaszcza przez kilka pierwszych miesięcy leczenia albo po zwiększeniu dawki, a po wystąpieniu takich objawów rozważenie przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki¹².

Skale obciążenia antycholinergicznego

Skale różnią się listą leków i punktacją, więc wynik zależy od wybranej skali i nie należy porównywać sum policzonych różnymi narzędziami. Przegląd systematyczny z 2015 roku zidentyfikował siedem skal opartych na opinii ekspertów, które przypisują lekom od 0 (brak działania) do 3 pkt (działanie silne). Ocena tego samego leku była między nimi niespójna, np. kwetiapina miała w jednej skali działanie silne, w innej umiarkowane, a w dwóch słabe¹⁵. Najczęściej walidowaną skalą była ACB (Anticholinergic Cognitive Burden)¹⁵.

Późniejszy przegląd systematyczny zidentyfikował 19 skal i 104 badania walidacyjne. Najwyższą ocenę jakości uzyskały skale ACB i GABS (German Anticholinergic Burden Score), a dane o związku z majaczeniem, funkcjami poznawczymi, śmiertelnością i upadkami były sprzeczne¹⁴. Ten sam zespół porównał wszystkie 19 skal na danych z jednego szpitala. Zależnie od skali co najmniej jeden lek antycholinergiczny przyjmowało od 4% do 63% pacjentów⁵. Duże obciążenie (co najmniej 3 pkt) w każdej z 19 skal wiązało się ze śmiertelnością wewnątrzszpitalną większą 1,32–3,03-krotnie niż obciążenie małe lub jego brak¹⁶. W domach opieki we Włoszech wyraźny związek obciążenia z gorszym stanem poznawczym wykazała tylko skala ACB spośród czterech porównywanych skal, w tym ARS i GABS¹⁷.

Skala ARS (Anticholinergic Risk Scale) powstała jako uszeregowana lista często przepisywanych leków. W badaniu jej autorów wyższa suma ARS wiązała się z większym ryzykiem działań antycholinergicznych po uwzględnieniu wieku i liczby leków (skorygowane ryzyko względne 1,3 w kohorcie geriatrycznej i 1,9 w kohorcie podstawowej opieki zdrowotnej)¹⁸. Skala GABS powstała w 2018 roku z połączenia wcześniejszych list i obejmuje leki dopuszczone do obrotu w Niemczech, a punktację spornych leków ustalił zespół geriatry i dwóch farmaceutów klinicznych². Na jej podstawie działa kalkulatorze skali GABS. Lista GABS nie jest kompletna, pomija leki stosowane miejscowo, do oka, do ucha i do nosa i nie uwzględnia dawki².

Leki o silnym działaniu antycholinergicznym

Przy przeglądzie lekowym najpierw szuka się leków ocenionych na 3 pkt, bo według autorów skali GABS już jeden taki lek jest powodem do rozważenia zmiany leczenia². Autorzy GABS podają, że trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i leki antycholinergiczne stosowane w nietrzymaniu moczu otrzymały 3 pkt, choć zaznaczają, że w obrębie tych grup niektóre leki są bardziej problematyczne niż inne².

Substancja	Grupa leków	Punkty GABS	Źródło
amitryptylina	trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne	3	2
doksepina	trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne	3	2
klomipramina	trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne	3	2
hydroksyzyna	leki przeciwhistaminowe I generacji	3	2
difenhydramina	leki przeciwhistaminowe I generacji	3	2
klemastyna	leki przeciwhistaminowe I generacji	3	2
dimenhydrynat	leki przeciwwymiotne	3	2
oksybutynina	leki na pęcherz nadreaktywny	3	2
solifenacyna	leki na pęcherz nadreaktywny	3	2
tolterodyna	leki na pęcherz nadreaktywny	3	2
chlorek trospiowy	leki na pęcherz nadreaktywny	3	2
triheksyfenidyl	leki przeciwparkinsonowskie	3	2
klozapina	leki przeciwpsychotyczne	3	2
lewomepromazyna	leki przeciwpsychotyczne	3	2
tyzanidyna	leki zmniejszające napięcie mięśni	3	2
olanzapina	leki przeciwpsychotyczne	2	2
kwetiapina	leki przeciwpsychotyczne	2	2
haloperydol	leki przeciwpsychotyczne	2	2
paroksetyna	leki przeciwdepresyjne	2	2
karbamazepina	leki przeciwpadaczkowe	2	2
tramadol	opioidy	2	2
loperamid	leki przeciwbiegunkowe	2	2

Lista GABS przypisuje 1 pkt także wielu powszechnie stosowanym lekom, takim jak metformina, furosemid, digoksyna czy metoprolol². W badaniu 3189 starszych pacjentów podstawowej opieki zdrowotnej to metformina była lekiem najczęściej punktowanym w GABS¹⁹. Lek z 1 pkt rzadko sam jest problemem, ale kilka takich leków podnosi sumę do progu, przy którym autorzy skali zalecają działanie².

Punktacja skali GABS pochodzi z artykułu Kiesel i wsp. udostępnionego na licencji CC BY 4.0². Zmiany: nazwy substancji przetłumaczono na język polski, przypisano grupy leków i wybrano przykłady.

Przegląd lekowy i odstawianie leków

Gdy suma punktów wynosi 3 lub więcej albo pacjent przyjmuje lek z 3 pkt, autorzy skali GABS zalecali zamianę leków na takie o mniejszej punktacji, tak by suma spadła poniżej 3 pkt. Gdy odstawienie ani zamiana nie są możliwe, zalecali zmniejszenie dawki albo obserwację działań niepożądanych². Ta sama praca zastrzega, że lista ma wspierać decyzję lekarza, a nie być nakazem odstawienia, bo w niektórych wskazaniach, np. w nietrzymaniu moczu albo w części chorób psychicznych, leku antycholinergicznego nie da się łatwo zastąpić. Nietrzymanie moczu można często leczyć metodami niefarmakologicznymi, ale gdy leczenie farmakologiczne jest konieczne, leki antycholinergiczne pozostają najlepszą opcją².

Kryteria Beersa z 2023 roku zawierają osobny wykaz leków o silnym działaniu antycholinergicznym, a uzasadnienie dla tej grupy rozszerzono o ryzyko jednoczesnego stosowania kilku takich leków, czyli skumulowanego obciążenia antycholinergicznego²⁰. Jednoczesne stosowanie wielu leków antycholinergicznych ujęto też wśród istotnych klinicznie interakcji²⁰. Autorzy kryteriów przypominają, że celem nie jest prosta zamiana gorszego leku na lepszy, bo często lepsze może być leczenie niefarmakologiczne albo rezygnacja z leczenia, oraz że kryteria są przygotowane dla leków dostępnych w Stanach Zjednoczonych i poza nimi wymagają dostosowania²⁰. Kryteria STOPP/START w wersji 3 mają osobną kategorię kryteriów dla pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym i również nie zastępują oceny klinicznej w indywidualnym przypadku²¹.

Odstawienie leku to proces, a nie jednorazowe polecenie. Kryteria Beersa wymieniają wśród trudności m.in. obawy pacjenta przed odstawieniem, potrzebę koordynacji między lekarzami, stopniowe zmniejszanie dawki i objawy odstawienia²⁰.

Nie wiadomo jeszcze, czy zmniejszenie obciążenia antycholinergicznego poprawia rokowanie. Przegląd Cochrane objął trzy badania z randomizacją z udziałem 299 osób i ocenił pewność danych o wpływie takich interwencji na funkcje poznawcze jako bardzo niską. Badania nie wykazały różnic w innych wynikach klinicznych, w tym w śmiertelności, upadkach i jakości życia¹. W metaanalizie siedmiu badań z randomizacją interwencje nie zmieniły istotnie liczby upadków (OR 0,76, 95% CI 0,52–1,11), funkcji poznawczych ani samej sumy obciążenia antycholinergicznego. Autorzy jako możliwe przyczyny wskazali krótki czas obserwacji oraz brak szkolenia i wsparcia przy odstawianiu leków²². Badania obserwacyjne opisane wyżej pokazują związek obciążenia z niekorzystnymi zdarzeniami, ale nie dowodzą, że obniżenie sumy punktów zmniejszy ryzyko u konkretnego pacjenta. Decyzję o zmianie leczenia podejmuje lekarz prowadzący z pacjentem, a wynik skali jest jedną z przesłanek.