Agonizm stronniczy

Agonizm stronniczy, nazywany też selektywnością czynnościową, to zdolność agonisty działającego na jeden podtyp receptora do pobudzania w różnym stopniu różnych szlaków sygnałowych sprzężonych z tym receptorem¹. Klasyczna teoria receptorowa przypisuje lekowi jedną skuteczność wewnętrzną, niezależną od układu. Tymczasem kolejność skuteczności agonistów działających na ten sam receptor bywa różna w zależności od tego, którą odpowiedź komórki się mierzy, więc lek może mieć kilka skuteczności wewnętrznych, po jednej dla każdego szlaku¹. Tradycyjna teoria i model dwóch stanów receptora tego nie wyjaśniają, potrzebne są modele z wieloma aktywnymi konformacjami receptora¹.

Najlepiej zbadany przykład dotyczy receptorów sprzężonych z białkiem G. Poza białkiem G przekazują one sygnał między innymi przez β-arestynę, a wiele badań opisuje agonistów przesuniętych w stronę tego szlaku albo od niego¹. Selektywność czynnościowa to co innego niż selektywność wobec podtypu receptora. To także co innego niż agonizm częściowy. Agonista częściowy ma mniejszą skuteczność w każdym szlaku, a agonista stronniczy pobudza jeden szlak silniej niż drugi w porównaniu z agonistą odniesienia.

Do ilościowego opisu stronniczości służy współczynnik transdukcji log(τ/K_A) z modelu operacyjnego Blacka i Leffa, liczony osobno dla każdego szlaku. 1/K_A opisuje powinowactwo do receptora, a τ skuteczność w pobudzaniu danego szlaku². Stronniczość ocenia się, porównując ten współczynnik dla badanego leku i dla agonisty odniesienia w dwóch szlakach².

$$\text{współczynnik transdukcji}=\log \left(\frac{\tau }{K_{\text{A}}}\right)$$

Profil stronniczości zależy od typu komórki, w której się go mierzy^1,2. Wynik uzyskany w hodowli komórkowej nie musi więc przewidywać działania leku u pacjenta, zwłaszcza że choroba zmienia fenotyp i stan komórek¹.

Przykład: według ChPL Mounjaro tirzepatyd jest długo działającym agonistą receptorów GIP i GLP-1. Jego działanie na receptory GIP jest podobne do działania naturalnego hormonu GIP, a działanie na receptory GLP-1 jest słabsze w porównaniu z naturalnym hormonem GLP-1³. Badania sygnałowe, prowadzone z udziałem producenta, wykazały, że w receptorze GLP-1 tirzepatyd silniej pobudza wytwarzanie cAMP niż przyłączanie β-arestyny i słabiej niż GLP-1 wywołuje internalizację receptora⁴. W wyspach trzustkowych β-arestyna 1 ograniczała wydzielanie insuliny pobudzane przez GLP-1, ale nie przez tirzepatyd, co autorzy tłumaczą tym, że stronniczość tirzepatydu nasila wydzielanie insuliny⁴. Dla porównania ChPL Velsipity opisuje etrasymod jako zrównoważonego agonistę białka G i beta-arestyny w receptorze S1P₁⁵, czyli lek bez przewagi jednego z tych szlaków.

Największe nadzieje wiązano z opioidami. Agonista receptora μ przesunięty w stronę białka G i od β-arestyny miał działać przeciwbólowo przy mniejszej liczbie działań niepożądanych. Oliceridyna w modelach komórkowych pobudzała białko G podobnie jak morfina (80%), a przyłączanie β-arestyny znacznie słabiej (20%), i u szczurów oraz myszy wywoływała mniej zaparć i depresji oddechowej niż morfina¹. Nowsze prace wskazują jednak, że unikanie β-arestyny może nie być właściwą drogą do bezpieczniejszych leków działających na receptor μ⁶. Pierwszy lek stronniczy badany u ludzi, TRV120027, agonista receptora angiotensyny II typu 1 przesunięty w stronę β-arestyny, nie okazał się lepszy od placebo u pacjentów hospitalizowanych z powodu niewydolności serca¹.

← Wszystkie pojęcia farmakodynamiki