Hiponatremia polekowa

Hiponatremia polekowa to zmniejszenie stężenia sodu w surowicy do wartości mniejszej niż 135 mmol/l wywołane lekiem, najczęściej lekiem moczopędnym tiazydowym albo lekiem pobudzającym wydzielanie lub działanie wazopresyny. Europejskie wytyczne trzech towarzystw (ESICM, ESE i ERA-EDTA) przyjmują próg 135 mmol/l i podają, że hiponatremia występuje u 15–20% chorych przyjmowanych do szpitala w trybie nagłym oraz u maksymalnie 20% chorych w stanie krytycznym¹. Hiponatremia po tiazydach jest główną przyczyną polekowej hiponatremii wymagającej przyjęcia do szpitala².

Stopnie ciężkości i czas trwania

Ciężkość hiponatremii ocenia się osobno według stężenia sodu, czasu narastania i objawów, a o pilności leczenia decydują objawy. Wytyczne nazywają hiponatremię łagodną przy stężeniu sodu 130–135 mmol/l, umiarkowaną przy 125–129 mmol/l i głęboką przy stężeniu mniejszym niż 125 mmol/l, przy czym chodzi o pomiar elektrodą jonoselektywną¹. Hiponatremia ostra to taka, o której wiadomo, że trwa krócej niż 48 godzin, a przewlekła trwa co najmniej 48 godzin. Gdy czasu trwania nie da się ustalić, przyjmuje się hiponatremię przewlekłą, chyba że wywiad albo obraz kliniczny wskazują inaczej¹.

Do objawów umiarkowanie ciężkich wytyczne zaliczają nudności bez wymiotów, splątanie i ból głowy, a do ciężkich wymioty, zaburzenia krążeniowo-oddechowe, nieprawidłową głęboką senność, drgawki i śpiączkę (≤8 pkt w skali Glasgow)¹. Te same objawy mogą mieć inną przyczynę, dlatego przy łagodnej hiponatremii i ciężkich objawach wytyczne każą przyjmować związek przyczynowy tylko wyjątkowo¹.

Część leków wywołuje hiponatremię ostrą. Wytyczne wymieniają wśród przyczyn hiponatremii ostrej świeżo przepisany lek tiazydowy, MDMA (ecstasy), przygotowanie do kolonoskopii, dożylny cyklofosfamid, oksytocynę oraz niedawno rozpoczęte leczenie desmopresyną, terlipresyną lub wazopresyną¹.

Jak leki obniżają stężenie sodu

W praktyce trzeba odróżnić leki działające przez nadmierne zagęszczanie moczu (zespół nieadekwatnej antydiurezy, SIAD) od leków moczopędnych, bo ten podział zmienia ocenę badań i postępowanie. Wytyczne zaliczają do leków pobudzających wydzielanie lub działanie wazopresyny leki przeciwdepresyjne (SSRI, trójpierścieniowe, inhibitory MAO, wenlafaksynę), karbamazepinę, okskarbazepinę, walproinian sodu, lamotryginę, leki przeciwpsychotyczne z grupy pochodnych fenotiazyny i butyrofenonu, część leków przeciwnowotworowych (alkaloidy barwinka, pochodne platyny, ifosfamid, melfalan, cyklofosfamid, metotreksat, pentostatynę), chloropropamid, opioidy, MDMA, niesteroidowe leki przeciwzapalne, amiodaron, inhibitory pompy protonowej oraz analogi wazopresyny, w tym desmopresynę¹.

Rozpoznanie SIAD według wytycznych wymaga efektywnej osmolalności surowicy <275 mOsm/kg, osmolalności moczu >100 mOsm/kg, euwolemii klinicznej, stężenia sodu w moczu >30 mmol/l przy zwykłej podaży soli i wody, wykluczenia niewydolności nadnerczy, tarczycy, przysadki i nerek oraz braku niedawnego stosowania leków moczopędnych¹. Ostatni warunek oznacza, że u chorego przyjmującego tiazyd dużego stężenia sodu w moczu nie można bez zastrzeżeń przypisać SIAD. W metaanalizie opisanych przypadków hiponatremii po tiazydach średnie stężenie sodu w moczu wynosiło 64 mmol/l, a potasu w surowicy 3,3 mmol/l, a autorzy opisali ten obraz jako niewłaściwie duże wydalanie sodu z łagodną hipokaliemią². Wytyczne zastrzegają też, że choroba nerek osłabia zdolność nerek do regulowania osmolalności i stężenia sodu w moczu podobnie jak leki moczopędne, więc algorytm diagnostyczny trzeba wtedy stosować ostrożnie¹.

Desmopresyna działa inaczej niż leki wywołujące SIAD, bo hiponatremia jest skutkiem jej oczekiwanego działania przeciwdiuretycznego, a ryzyko zwiększa picie płynów w czasie działania leku. ChPL Minirin Melt nakazuje przy leczeniu moczenia nocnego i nokturii ograniczyć płyny do minimum od godziny przed podaniem do 8 godzin po podaniu³.

Leki wywołujące hiponatremię

Substancja	Mechanizm	Zapis w ChPL i badaniach	Źródło
indapamid	lek moczopędny tiazydopodobny, w hiponatremii po tiazydach stwierdza się niewłaściwie duże wydalanie sodu z moczem i łagodną hipokaliemię	ChPL Tertensif SR 1,5 mg: każde leczenie moczopędne może powodować hiponatremię, czasem z poważnymi konsekwencjami, stężenie sodu należy ocenić przed leczeniem i regularnie kontrolować, częściej u osób w podeszłym wieku i z marskością wątroby (4.4), częstość hiponatremii nieznana (4.8)	2,4
chlortalidon	lek moczopędny tiazydopodobny	ChPL Hygroton 50 mg: przeciwwskazany w hiponatremii (4.3), sporadycznie obserwowano hiponatremię z objawami neurologicznymi, takimi jak nudności, osłabienie, postępująca dezorientacja i apatia (4.4), hiponatremia występuje często (4.8)	2,5
citalopram	zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)	ChPL Cipramil 20 mg: hiponatremia prawdopodobnie wskutek SIADH, na ogół ustępuje po odstawieniu, grupę wysokiego ryzyka stanowią pacjentki w podeszłym wieku (4.4), hiponatremia występuje rzadko (4.8). W duńskim badaniu rejestrowym współczynnik częstości hiponatremii w pierwszym oznaczeniu sodu po rozpoczęciu leczenia wyniósł 7,8	6,7
sertralina	SIADH	ChPL Zoloft 50 mg: opisywano spadek stężenia sodu <110 mmol/l, ryzyko jest większe u osób w podeszłym wieku i przyjmujących leki moczopędne, przy objawowej hiponatremii należy rozważyć odstawienie sertraliny (4.4)	8
wenlafaksyna	SIADH	ChPL Efectin ER 75: hiponatremię i SIADH obserwowano częściej u chorych odwodnionych lub ze zmniejszoną objętością krwi krążącej, ryzyko jest większe u osób w podeszłym wieku i przyjmujących leki moczopędne (4.4), oba działania występują rzadko (4.8). W badaniu duńskim współczynnik częstości hiponatremii wyniósł 2,90	6,9
karbamazepina	efekt przypominający działanie hormonu antydiuretycznego	ChPL Tegretol CR 200: hiponatremia i zmniejszona osmolarność krwi występują często, w rzadkich przypadkach prowadzą do zatrucia wodnego ze śpiączką (4.8), połączenie z hydrochlorotiazydem lub furosemidem może powodować objawową hiponatremię (4.5). W holenderskiej kohorcie chorych na padaczkę hiponatremię (Na ≤134 mmol/l) stwierdzono u 26% leczonych karbamazepiną	10,11
okskarbazepina	zespół przypominający SIADH	ChPL Trileptal 300 mg: stężenie sodu <125 mmol/l wystąpiło u maksymalnie 2,7% leczonych (4.4), hiponatremia występuje często, zwykle w pierwszych 3 miesiącach, ale opisano pierwszy spadek <125 mmol/l po ponad roku leczenia (4.8). W tej samej kohorcie hiponatremię miało 46%, a ciężką (Na ≤128 mmol/l) 22% leczonych okskarbazepiną	10,12
haloperydol	SIADH	ChPL Haloperidol WZF 1 mg: odnotowano przypadki SIADH związane ze stosowaniem haloperydolu (4.4), częstość nieznana (4.8)	1,13
cyklofosfamid	zatrzymanie wody, zespół przypominający SIADH	ChPL Endoxan 1000 mg: zgłaszano hiponatremię ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostre zatrucie wodne i zespół przypominający SIADH, w tym przypadki śmiertelne (4.4), przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne (4.5)	1,14
desmopresyna	analog wazopresyny, hiponatremia wynika z oczekiwanego działania przeciwdiuretycznego	ChPL Minirin Melt 60 µg: przeciwwskazana w SIADH i hiponatremii (4.3), hiponatremia to najcięższe działanie niepożądane, u dorosłych zgłaszano ją u 6% leczonych, u dorosłych leczonych z powodu nokturii małe stężenie sodu stwierdzano zwykle w pierwszych dniach leczenia albo po zwiększeniu dawki, a ryzyko rośnie z dawką i jest wyraźniejsze u kobiet (4.8)	3
pantoprazol	inhibitor pompy protonowej, wytyczne wymieniają tę grupę wśród leków wywołujących SIAD	ChPL Controloc 40: hiponatremia wymieniona wśród działań niepożądanych (4.8)	1,15

Wśród leków przeciwdepresyjnych ryzyko nie jest jednakowe. W duńskim badaniu rejestrowym obejmującym 638 352 osoby 11,36% zdarzeń hiponatremii wystąpiło w trakcie leczenia przeciwdepresyjnego, a współczynnik częstości hiponatremii w pierwszym oznaczeniu sodu po włączeniu leku wyniósł 7,8 dla citalopramu, 4,93 dla klomipraminy, 2,95 dla mirtazapiny i 2,90 dla wenlafaksyny, natomiast mianseryna nie wiązała się z hiponatremią (0,90)⁶.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne rzadko same wywołują hiponatremię, ale nasilają działanie innych leków zatrzymujących wodę. ChPL Minirin Melt podaje, że mogą prowadzić do nadmiernego zatrzymania wody lub hiponatremii, i przy ich łączeniu z desmopresyną zaleca częstsze oznaczanie sodu (4.4, 4.5)³. ChPL Trileptal wymienia leki z grupy NLPZ, np. indometacynę, obok leków moczopędnych i desmopresyny jako powód do oznaczenia sodu przed rozpoczęciem leczenia okskarbazepiną (4.4)¹².

Kto jest narażony

Najbardziej narażone są osoby starsze, zwłaszcza kobiety, oraz chorzy przyjmujący jednocześnie dwa leki obniżające stężenie sodu. W metaanalizie przypadków hiponatremii po tiazydach średni wiek chorych wynosił 75 lat, a 79% stanowiły kobiety². Ta sama praca nie potwierdziła, że mała masa ciała jest istotnym czynnikiem ryzyka, bo średni wskaźnik masy ciała wynosił 25 kg/m²². Autorzy zastrzegają, że przewaga starszych kobiet może częściowo wynikać z tego, komu częściej przepisuje się tiazydy, i z dłuższego przeżycia kobiet².

Przy lekach przeciwpadaczkowych ryzyko zależy od wieku, stężenia leku i leczenia skojarzonego. W kohorcie 1782 chorych na padaczkę głównymi czynnikami ryzyka hiponatremii po karbamazepinie i okskarbazepinie były wiek powyżej 40 lat, duże stężenie leku w surowicy i jednoczesne stosowanie innych leków przeciwpadaczkowych, a przy okskarbazepinie także płeć żeńska. Hiponatremia była objawowa u 48% chorych, u których wystąpiła, i u 3% prowadziła do przyjęcia do szpitala¹⁰.

ChPL wskazują te same grupy ryzyka. ChPL Cipramil wymienia pacjentki w podeszłym wieku⁷, ChPL Efectin ER 75 osoby starsze, przyjmujące leki moczopędne i odwodnione⁹, a ChPL Minirin Melt osoby starsze i chorych ze stężeniem sodu na dolnej granicy normy, przy czym u osób po 65. roku życia nie zaleca rozpoczynania leczenia³. Połączenia, które ChPL wymieniają wprost, to karbamazepina z hydrochlorotiazydem lub furosemidem (objawowa hiponatremia)¹¹, desmopresyna z lekami wywołującymi SIADH, np. trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, SSRI, chloropromazyną i karbamazepiną³, oraz SSRI lub SNRI z lekami moczopędnymi⁸.

Kiedy oznaczać sód

Stężenie sodu trzeba oznaczyć przed włączeniem leku z grupy ryzyka u chorego z innymi czynnikami ryzyka i powtórzyć w okresie, w którym hiponatremia pojawia się najczęściej. Terminy podane w ChPL różnią się między lekami:

• indapamid: przed rozpoczęciem leczenia, a potem regularnie, częściej u osób w podeszłym wieku i z marskością wątroby, bo spadek stężenia sodu bywa początkowo bezobjawowy⁴,
• karbamazepina i okskarbazepina: u chorych z zaburzeniami nerek przebiegającymi z małym stężeniem sodu lub przyjmujących leki obniżające stężenie sodu przed rozpoczęciem leczenia, po około 2 tygodniach, a potem co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące lub zależnie od potrzeb klinicznych^11,12,
• desmopresyna u osoby po 65. roku życia, jeśli lekarz zdecyduje się ją włączyć: przed rozpoczęciem leczenia oraz 3 dni po rozpoczęciu leczenia lub zwiększeniu dawki³.

Przy tiazydach jedno oznaczenie po 1–2 tygodniach może nie wystarczyć. W metaanalizie hiponatremia ujawniała się średnio po 19 dniach od włączenia leku, a najmniejsze średnie stężenie sodu wynosiło 116 mmol/l, dlatego autorzy uznali, że pojedyncze badanie po 7–14 dniach może być niewystarczające². Przy okskarbazepinie spadek stężenia sodu <125 mmol/l zdarzał się zasadniczo w pierwszych 3 miesiącach, ale także po ponad roku leczenia¹².

Mały wynik trzeba najpierw potwierdzić jako hiponatremię hipotoniczną. Wytyczne zalecają wykluczenie hiponatremii w hiperglikemii przez oznaczenie glukozy i skorygowanie zmierzonego stężenia sodu o stężenie glukozy, a zmierzoną osmolalność <275 mOsm/kg uznają zawsze za dowód hiponatremii hipotonicznej¹. Do przeliczeń służą kalkulatory korekty sodu w hiperglikemii i osmolalności osocza wyliczonej, przy czym próg 275 mOsm/kg dotyczy osmolalności zmierzonej, a różnicę między nimi pokazuje luka osmolalna. Pierwszym krokiem w różnicowaniu przyczyn jest według wytycznych osmolalność moczu z próbki pobranej jednocześnie z krwią, a przy osmolalności >100 mOsm/kg stężenie sodu w tej samej próbce moczu¹.

Postępowanie i bezpieczne tempo korekty

Lek, który mógł wywołać hiponatremię, odstawia się, jeśli to możliwe, a tempo wyrównywania sodu ogranicza się niezależnie od wybranego leczenia. Wytyczne zalecają przy hiponatremii z objawami umiarkowanie ciężkimi odstawić, jeśli to możliwe, leki i inne czynniki, które mogą ją wywoływać, a przy hiponatremii przewlekłej bez takich objawów odstawić niekonieczne płyny i leki¹. W łagodnej hiponatremii przewlekłej bez objawów umiarkowanie ciężkich lub ciężkich wytyczne sugerują nie leczyć wyłącznie w celu zwiększenia stężenia sodu¹.

Bezpieczne tempo korekty wytyczne podają tak: „We recommend limiting the increase in serum sodium concentration to a total of 10 mmol/L during the first 24 hours and an additional 8 mmol/L during every 24 hours thereafter until the serum sodium concentration reaches 130 mmol/L (1D)”, czyli zalecają ograniczenie wzrostu stężenia sodu do łącznie 10 mmol/l w pierwszych 24 godzinach i do kolejnych 8 mmol/l w każdej następnej dobie, aż stężenie sodu osiągnie 130 mmol/l¹. W hiponatremii przewlekłej umiarkowanej lub głębokiej bez objawów umiarkowanie ciężkich lub ciężkich zalecają unikać wzrostu >10 mmol/l w pierwszych 24 godzinach i >8 mmol/l w każdej kolejnej dobie oraz sugerują oznaczać sód co 6 godzin, aż stężenie ustabilizuje się przy niezmienionym leczeniu¹. Wytyczne odróżniają cel, czyli oczekiwany przyrost stężenia sodu, od limitu, którego przekroczenie wymaga natychmiastowej interwencji¹. Niedobór sodu i dobowy limit przyrostu liczy kalkulator niedoboru sodu i tempa korekty. Wytyczne dopuszczają do szacowania przyrostu wzór Adrogué-Madiasa, ale ostrzegają, że rzeczywisty wzrost stężenia sodu może być większy od wyliczonego¹.

Przy ciężkich objawach wytyczne zalecają niezwłoczny wlew dożylny 150 ml 3% hipertonicznego roztworu chlorku sodu w ciągu 20 minut, niezależnie od tego, czy hiponatremia jest ostra, czy przewlekła, z kontrolą sodu po 20 minutach, powtarzanym wlewem i celem wzrostu stężenia sodu o 5 mmol/l¹. Dla apteki szpitalnej wytyczne proponują przechowywanie gotowych worków 150 ml 3% roztworu, bo przygotowanie go na oddziale zajmuje czas i sprzyja błędom w obliczeniu ilości chlorku sodu, a przy wyraźnie nietypowej budowie ciała radzą rozważyć objętość zależną od masy ciała (2 ml/kg)¹.

W SIAD z hiponatremią umiarkowaną lub głęboką wytyczne sugerują jako leczenie pierwszego wyboru ograniczenie płynów, a jako równorzędne leczenie drugiego wyboru mocznik w dawce 0,25–0,50 g/kg/dobę albo małą dawkę diuretyku pętlowego z doustnym chlorkiem sodu¹. Gorzki smak mocznika można zmniejszyć saszetką przygotowaną w aptece: mocznik 10 g, wodorowęglan sodu 2 g, kwas cytrynowy 1,5 g i sacharoza 200 mg, rozpuszczone w 50–100 ml wody¹. Lit i demeklocyklinę wytyczne odradzają¹.

Zbyt szybka korekta i zespół osmotycznej demielinizacji

Zbyt szybki wzrost stężenia sodu w hiponatremii przewlekłej grozi zespołem osmotycznej demielinizacji, dlatego w czasie leczenia kontroluje się stężenie sodu i diurezę. Wytyczne podają, że według badań doświadczalnych mózg potrzebuje około 48 godzin na przystosowanie do środowiska hipotonicznego, a po tym przystosowaniu zbyt szybki wzrost stężenia sodu może uszkodzić osłonki mielinowe neuronów¹. Przy hiponatremii ze zmniejszoną objętością krwi krążącej wytyczne zwracają uwagę, że nagłe zwiększenie diurezy do >100 ml/h sygnalizuje ryzyko zbyt szybkiego wzrostu stężenia sodu, bo po nagłym zahamowaniu działania wazopresyny klirens wolnej wody może gwałtownie wzrosnąć, i radzą wtedy oznaczać sód co 2 godziny, aż się ustabilizuje¹.

W szwedzkim badaniu ogólnokrajowym 86,7% z 83 chorych z zespołem osmotycznej demielinizacji miało hiponatremię, wszystkie przypadki dotyczyły hiponatremii przewlekłej, a mediana stężenia sodu przy przyjęciu wynosiła 104 mmol/l¹⁶. Wśród przyczyn hiponatremii leki wymieniono u 56,9% chorych, 69,9% chorych nadużywało alkoholu, mediana tempa korekty wynosiła 0,72 mmol/l/h, a tylko u sześciu chorych korekta mieściła się w krajowym limicie ≤8 mmol/l na dobę¹⁶.

Gdy stężenie sodu wzrośnie o >10 mmol/l w pierwszych 24 godzinach albo o >8 mmol/l w dowolnej kolejnej dobie, wytyczne zalecają niezwłoczną interwencję w celu ponownego obniżenia stężenia sodu i przerwanie trwającego aktywnego leczenia¹. Zalecają też konsultację z ekspertem co do wlewu 10 ml/kg masy ciała płynu bez elektrolitów (np. roztworu glukozy) w ciągu godziny przy ścisłej kontroli diurezy i bilansu płynów oraz co do dodania desmopresyny 2 µg dożylnie, nie częściej niż co 8 godzin¹.