Zespół serotoninowy

Zespół serotoninowy to polekowe zatrucie serotoniną w ośrodkowym układzie nerwowym, które rozpoznaje się klinicznie po objawach nerwowo-mięśniowych, autonomicznych i zmianach stanu psychicznego, a jego ciężka postać występuje niemal wyłącznie po połączeniu leków działających w różnych miejscach przemiany serotoniny, najczęściej inhibitora monoaminooksydazy z inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny¹. Przy przeglądzie leczenia oznacza to, że największą uwagę skupiają chorzy, którym do leku przeciwdepresyjnego dołącza się linezolid, błękit metylenowy, tramadol albo inny inhibitor MAO, bo ChPL tych leków przeciwwskazują takie połączenia, każą ich unikać albo dopuszczają je wyłącznie pod ścisłą obserwacją^2,3,4,5.

Mechanizm i stopnie nasilenia

Zespół serotoninowy wynika z nadmiaru serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym, a ciężkość zależy od tego, ile mechanizmów zwiększających jej stężenie działa naraz. Przegląd autorów kryteriów Huntera wymienia hamowanie rozkładu serotoniny (inhibitory monoaminooksydazy), hamowanie jej wychwytu zwrotnego (inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), podaż prekursora (tryptofan) i uwalnianie serotoniny (leki uwalniające serotoninę), a za ciężkie objawy, takie jak sztywność mięśni i hipertermia, odpowiadają według tych autorów przede wszystkim receptory 5-HT_2A¹. Sternbach w pierwszym przeglądzie przypadków zespołu przypisywał główną rolę receptorom 5-HT_1A w pniu mózgu i rdzeniu kręgowym⁶.

Ten sam przegląd dzieli zatrucie serotoniną na trzy stopnie. Objawy łagodne mogą, ale nie muszą przeszkadzać choremu i pojawiają się przy dawkach leczniczych wielu leków serotoninergicznych. Zatrucie umiarkowane wywołuje u chorego wyraźny dyskomfort i wymaga leczenia objawowego. Zatrucie ciężkie to stan nagły z szybko narastającą temperaturą ciała i sztywnością mięśni, który bez leczenia w ciągu kilku godzin przechodzi w niewydolność wielonarządową¹. Działania niepożądane dawek leczniczych dają zwykle postać łagodną albo umiarkowaną, przedawkowanie jednego leku serotoninergicznego zwykle postać umiarkowaną, a prawie wszystkie zatrucia ciężkie są skutkiem interakcji leków¹. W jednym badaniu przedawkowań leków z grupy SSRI zatrucie serotoniną wystąpiło w 15% przypadków i nie było wśród nich przypadków ciężkich¹.

Według FDA przy połączeniu opioidu z innym lekiem serotoninergicznym objawy pojawiają się zwykle w ciągu kilku godzin do kilku dni od połączenia leków, ale mogą wystąpić później, zwłaszcza po zwiększeniu dawki⁷. Po odstawieniu leku serotoninergicznego u większości chorych poprawa następuje w ciągu 24 godzin¹. Sternbach opisał, że zespół zwykle ustępuje w ciągu doby od rozpoczęcia leczenia, splątanie może się utrzymywać przez kilka dni, a w analizowanych przypadkach zdarzały się zgony⁶.

Objawy: triada nerwowo-mięśniowa, autonomiczna i psychiczna

Najbardziej przydatne w rozpoznaniu są objawy nerwowo-mięśniowe, przede wszystkim uogólniona hiperrefleksja i klonusy, bo rzadko występują w innych stanach. Objawy autonomiczne i zmiany stanu psychicznego są prawie zawsze obecne, ale nie odróżniają zatrucia serotoniną od innych przyczyn majaczenia z pobudzeniem¹.

Grupa objawów	Objawy	Źródło
nerwowo-mięśniowe	hiperrefleksja, klonusy, mioklonie, dreszcze, drżenie, wzmożone napięcie mięśni albo sztywność	1
autonomiczne	hipertermia (łagodna poniżej 38,5 °C, ciężka od 38,5 °C), tachykardia, nadmierna potliwość, zaczerwienienie skóry, rozszerzenie źrenic	1
stan psychiczny	pobudzenie, hipomania, lęk, splątanie	1

Klonus utrzymujący się stwierdza się zwykle w stawie skokowym, bardzo częsty jest też klonus gałek ocznych, a klonus samoistny uogólniony pojawia się w zatruciu umiarkowanym i ciężkim¹. Hiperrefleksja i klonusy są wyraźniejsze w kończynach dolnych niż w górnych¹. Autorzy przeglądu zalecają u chorego z podejrzeniem zatrucia ukierunkowane badanie neurologiczne: stan psychiczny, napięcie mięśni, klonusy i odruchy w kończynach górnych i dolnych oraz szerokość i reakcję źrenic i ruchy gałek ocznych¹.

Kryteria Huntera i kryteria Sternbacha

Do rozpoznania klinicznie istotnego zatrucia serotoniną służą kryteria Huntera, które są prostsze i dokładniejsze od kryteriów Sternbacha. Opracowano je na danych 2222 chorych przyjętych do Hunter Area Toxicology Service po przedawkowaniu leku serotoninergicznego w latach 1987–2002, a wzorcem było rozpoznanie postawione przez toksykologa klinicznego⁸. Na zbiorze uczącym 473 przedawkowań samych SSRI do trafnego przewidywania zatrucia wystarczyły klonus (wywoływany, samoistny albo gałek ocznych), pobudzenie, nadmierna potliwość, drżenie i hiperrefleksja. Wzmożone napięcie mięśni i temperatura powyżej 38 °C występowały u wszystkich chorych z zatruciem zagrażającym życiu, więc autorzy dołączyli je do kryteriów, choć zbiór uczący takich chorych nie zawierał⁸. W porównaniu z kryteriami Sternbacha kryteria Huntera miały większą czułość (84% wobec 75%) i większą swoistość (97% wobec 96%)⁸.

Autorzy kryteriów opublikowali je także w postaci schematu decyzyjnego, z którego wynika poniższa tabela. Warunkiem wyjściowym jest przyjęcie leku serotoninergicznego albo jego przedawkowanie¹.

Stwierdzony objaw	Wymagany objaw dodatkowy	Wynik	Źródło
klonus samoistny	żaden	zatrucie serotoniną	1,8
klonus wywoływany albo klonus gałek ocznych	pobudzenie albo nadmierna potliwość albo wzmożone napięcie mięśni z gorączką powyżej 38 °C	zatrucie serotoniną	1,8
drżenie	hiperrefleksja	zatrucie serotoniną	1,8
żaden z powyższych układów	–	brak klinicznie istotnego zatrucia serotoniną	1,8

Kryteria Huntera sprawdzono w ośrodku toksykologicznym, u chorych po przedawkowaniu. Ich autorzy uważają, że można je stosować także do działań niepożądanych dawek leczniczych, ale zaznaczają, że w tej sytuacji nie zostały zwalidowane¹.

Kryteria Sternbacha pochodzą z analizy 38 przypadków opisanych w 12 publikacjach. Najczęstszymi objawami były w niej zmiany stanu psychicznego, niepokój ruchowy, mioklonie, hiperrefleksja, nadmierna potliwość, dreszcze i drżenie, a zespół najczęściej wynikał z interakcji leków serotoninergicznych z inhibitorami MAO⁶. Rozpoznanie według Sternbacha wymaga co najmniej trzech z dziesięciu objawów, a sama definicja zastrzega, że lek serotoninergiczny musiał zostać niedawno dołączony albo jego dawka zwiększona i że trzeba wykluczyć inne przyczyny objawów¹. Autorzy kryteriów Huntera podkreślają, że objawy Sternbacha są mało swoiste: osiem z dziesięciu występuje w zespole odstawienia inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i osiem może się pojawić przy nadmiarze katecholamin, a same kryteria zostały przez Sternbacha nazwane wstępnymi i nigdy nie zostały zwalidowane¹.

Różnicowanie

Zespół serotoninowy odróżnia od innych zespołów toksycznych przede wszystkim pobudzenie nerwowo-mięśniowe, czyli hiperrefleksja, klonusy i mioklonie, których brak w złośliwym zespole neuroleptycznym, majaczeniu antycholinergicznym i hipertermii złośliwej¹. Złośliwy zespół neuroleptyczny jest według autorów przeglądu najczęściej mylony z zatruciem serotoniną. Przebiega ze spowolnieniem ruchowym, sztywnością typu rury ołowianej i innymi objawami pozapiramidowymi, rozwija się stopniowo, jest reakcją idiosynkratyczną i nie wiąże się z przedawkowaniem neuroleptyków¹. Potrzebę odróżniania obu zespołów podkreślał już Sternbach⁶, a ChPL Seroxatu opisuje oba w jednym ostrzeżeniu, bo przy łączeniu paroksetyny z innymi lekami serotoninergicznymi albo z neuroleptykami może rozwinąć się zespół serotoninowy albo objawy jak w złośliwym zespole neuroleptycznym, i w obu przypadkach zaleca przerwanie leczenia paroksetyną i leczenie objawowe⁹.

Stan	Co go odróżnia od zatrucia serotoniną	Źródło
złośliwy zespół neuroleptyczny	brak pobudzenia nerwowo-mięśniowego, spowolnienie ruchowe, sztywność typu rury ołowianej, objawy pozapiramidowe	1
majaczenie antycholinergiczne	brak pobudzenia nerwowo-mięśniowego, brak szmerów perystaltycznych, sucha skóra	1
hipertermia złośliwa	ekspozycja na środki znieczulające, brak pobudzenia nerwowo-mięśniowego	1
zatrucie lekami sympatykomimetycznymi	brak pobudzenia nerwowo-mięśniowego	1
zakażenie ośrodkowego układu nerwowego	brak pobudzenia nerwowo-mięśniowego	1
napady niedrgawkowe	obraz EEG i odpowiedź na benzodiazepiny	1
ostre odstawienie baklofenu	pompa dooponowa z baklofenem w wywiadzie, odpowiedź na baklofen	1

Obciążenie leczenia lekami antycholinergicznymi, przydatne przy podejrzeniu majaczenia antycholinergicznego, można ocenić w kalkulatorze skali GABS.

Leki serotoninergiczne

Ryzyko zespołu serotoninowego dotyczy nie tylko leków przeciwdepresyjnych, ale także opioidów, tryptanów, leków przeciwwymiotnych, linezolidu i błękitu metylenowego, dlatego przy ocenie ryzyka liczy się cała lista leków chorego, a nie tylko leki psychiatryczne^1,7. Wykaz FDA z 2016 roku, dołączony do ostrzeżenia o opioidach, wymienia w jednej tabeli leki z grup SSRI i SNRI, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, lit, mirtazapinę, trazodon, buspiron, tryptany, setrony, dekstrometorfan, linezolid, błękit metylenowy, ziele dziurawca i tryptofan⁷. Poniższa tabela zbiera substancje, przy których związek z zespołem serotoninowym opisują przegląd autorów kryteriów Huntera, komunikaty FDA albo polskie ChPL.

Substancja	Grupa	Co mówi źródło	Źródło
fluoksetyna	SSRI	ChPL Bioxetinu: przy łączeniu z litem, tramadolem, buprenorfiną, tryptanami, tryptofanem, selegiliną i zielem dziurawca zgłaszano łagodny zespół serotoninowy, należy zachować ostrożność i częściej kontrolować chorego (4.5)	1,10
paroksetyna	SSRI	ChPL Seroxatu: ostrożność i ścisła kontrola przy łączeniu z L-tryptofanem, tryptanami, tramadolem, linezolidem, błękitem metylenowym, innymi SSRI, litem, petydyną, buprenorfiną i zielem dziurawca, ostrożność także przy fentanylu w znieczuleniu ogólnym i w bólu przewlekłym (4.5)	1,9
sertralina	SSRI	wymieniona wśród leków jednoznacznie związanych z zatruciem serotoniną	1
citalopram	SSRI	wymieniony wśród leków jednoznacznie związanych z zatruciem serotoniną, a przy przedawkowaniu autorzy przeglądu każą uwzględnić także wydłużenie odstępu QT	1
escitalopram	SSRI	wymieniony wśród leków jednoznacznie związanych z zatruciem serotoniną	1
fluwoksamina	SSRI	wymieniona wśród leków jednoznacznie związanych z zatruciem serotoniną	1
wenlafaksyna	SNRI	wymieniona wśród leków jednoznacznie związanych z zatruciem serotoniną, a po przyjęciu postaci o przedłużonym uwalnianiu obserwację przedłuża się do 12 godzin	1
duloksetyna	SNRI	wykaz leków serotoninergicznych FDA	7
klomipramina	trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny	wymieniona wśród leków jednoznacznie związanych z zatruciem serotoniną	1
imipramina	trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny	wymieniona wśród leków jednoznacznie związanych z zatruciem serotoniną	1
mirtazapina	inny lek przeciwdepresyjny	ChPL Tramalu: połączenie tramadolu z mirtazapiną może prowadzić do zespołu serotoninowego (4.5)	5,7
moklobemid	odwracalny inhibitor MAO-A	ChPL Aurorixu: przeciwwskazany z selegiliną, bupropionem, tryptanami, petydyną, tramadolem, dekstrometorfanem i linezolidem, nie stosować z inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny ani z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (4.3)	1,4
linezolid	antybiotyk, odwracalny nieselektywny inhibitor MAO	ChPL Zyvoxidu: jednoczesne podanie z lekami serotoninergicznymi niewskazane, z wyjątkiem sytuacji, gdy jest konieczne (4.4)	2,11
błękit metylenowy (chlorek metylotioniniowy)	barwnik, odwracalny inhibitor MAO	ChPL Methylthioninium chloride Proveblue: może spowodować ciężki albo zakończony zgonem zespół serotoninowy, unikać łączenia z SSRI, SNRI, inhibitorami MAO i opioidami (4.4)	3,12
tramadol	opioid	ChPL Tramalu: zespół serotoninowy opisano przy łączeniu z innymi lekami serotoninergicznymi i w monoterapii, przeciwwskazany w ciągu 14 dni od inhibitorów MAO (4.3, 4.4)	1,5
petydyna	opioid	wymieniona wśród leków jednoznacznie związanych z zatruciem serotoniną, przeciwwskazana z moklobemidem	1,4
fentanyl	opioid	w bazie zgłoszeń FDA przypadki zespołu serotoninowego przy dawkach zalecanych zgłaszano częściej przy fentanylu i metadonie	1,7
metadon	opioid	w bazie zgłoszeń FDA przypadki zespołu serotoninowego przy dawkach zalecanych zgłaszano częściej przy fentanylu i metadonie	7
buprenorfina	opioid	ChPL Aurorixu: połączenie moklobemidu z buprenorfiną może prowadzić do zespołu serotoninowego (4.4)	4
dekstrometorfan	lek przeciwkaszlowy	wymieniony wśród leków jednoznacznie związanych z zatruciem serotoniną, przeciwwskazany z moklobemidem	1,4
sumatryptan	tryptan	ChPL Imigranu: przy łączeniu z SSRI rzadko zgłaszano zespół serotoninowy, zgłaszano go też przy łączeniu tryptanów z SNRI, przy uzasadnionym połączeniu zaleca się obserwację chorego (4.4)	13
ondansetron	antagonista 5-HT3	ChPL Zofranu: po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano zespół serotoninowy po połączeniu z innymi lekami serotoninergicznymi, w tym SSRI i SNRI, przy uzasadnionym połączeniu zaleca się obserwację chorego (4.4)	14,7
lit	lek normotymiczny	wymieniony wśród leków jednoznacznie związanych z zatruciem serotoniną	1,9
ziele dziurawca	preparat roślinny	wymienione wśród leków jednoznacznie związanych z zatruciem serotoniną	1,9
tryptofan	prekursor serotoniny	wymieniony wśród leków jednoznacznie związanych z zatruciem serotoniną	1
MDMA (ecstasy) i amfetaminy	substancje uwalniające serotoninę	wymienione wśród substancji jednoznacznie związanych z zatruciem serotoniną	1

Nie każdy lek opisany w zgłoszeniach przypadków zwiększa stężenie serotoniny. Autorzy przeglądu podają przykład olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych, które opisywano jako przyczynę zespołu serotoninowego, choć działają antyserotoninergicznie, co tłumaczą stosowaniem mało swoistych kryteriów Sternbacha¹. W badaniu 71 przedawkowań tramadolu żaden chory nie spełnił kryteriów Huntera, a dominowały drgawki i depresja oddechowa¹⁵.

Połączenia najwyższego ryzyka

Najgroźniejsze są połączenia leku hamującego wychwyt zwrotny serotoniny z inhibitorem MAO, także z takim, którego nie kojarzy się z psychiatrią, czyli z linezolidem albo błękitem metylenowym. Autorzy przeglądu uważają, że samo unikanie inhibitorów MAO może wystarczyć, by zapobiec zatruciu zagrażającemu życiu¹.

Linezolid

ChPL Zyvoxidu przeciwwskazuje linezolid razem z inhibitorami MAO typu A albo B (np. fenelzyną, izokarboksazydem, selegiliną, moklobemidem) oraz w ciągu dwóch tygodni od zakończenia ich podawania. U chorych przyjmujących inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, tryptany, petydynę albo buspiron dopuszcza go tylko wtedy, gdy można zapewnić ścisłą obserwację chorego i kontrolę ciśnienia tętniczego (4.3)². Jeśli połączenie jest konieczne, należy obserwować, czy nie pojawiają się zaburzenia funkcji poznawczych, bardzo wysoka gorączka, hiperrefleksja i brak koordynacji, a po ich wystąpieniu lekarz powinien rozważyć przerwanie jednego albo obu leków (4.4)².

Komunikat FDA z 2011 roku jest bardziej szczegółowy. W sytuacji nagłej, gdy linezolid jest niezbędny, lek serotoninergiczny trzeba natychmiast odstawić, a chorego obserwować przez dwa tygodnie (pięć tygodni po fluoksetynie) albo do 24 godzin po ostatniej dawce linezolidu, zależnie od tego, co nastąpi wcześniej. Przy leczeniu planowym większość leków serotoninergicznych należy odstawić co najmniej 2 tygodnie przed linezolidem, fluoksetynę co najmniej 5 tygodni przed, a lek psychiatryczny można wznowić po 24 godzinach od ostatniej dawki linezolidu¹¹. ChPL Seroxatu dopuszcza w wyjątkowych okolicznościach podanie linezolidu z paroksetyną, jeśli możliwa jest ścisła kontrola objawów zespołu serotoninowego i ciśnienia tętniczego (4.3)⁹.

Błękit metylenowy

Błękit metylenowy jest silnym odwracalnym inhibitorem MAO i według FDA nie powinien być na ogół podawany chorym przyjmującym leki serotoninergiczne, z wyjątkiem sytuacji zagrażających życiu, takich jak methemoglobinemia, encefalopatia po ifosfamidzie albo zatrucie cyjankami¹². ChPL Methylthioninium chloride Proveblue zaleca monitorowanie chorych otrzymujących go z lekami serotoninergicznymi, a po wystąpieniu zespołu serotoninowego przerwanie podawania chlorku metylotioniniowego i leczenie podtrzymujące (4.4)³. ChPL Seroxatu pozwala rozpocząć paroksetynę co najmniej 24 godziny po zakończeniu stosowania odwracalnego inhibitora MAO, w tym moklobemidu, linezolidu i błękitu metylenowego (4.3)⁹.

Inhibitory MAO stosowane w psychiatrii

Przy zmianie leku przeciwdepresyjnego na inhibitor MAO albo odwrotnie przerwy wynikają z ChPL konkretnego produktu i dla fluoksetyny są wyjątkowo długie. ChPL Bioxetinu wymaga co najmniej 5 tygodni przerwy po odstawieniu fluoksetyny przed rozpoczęciem nieodwracalnego nieselektywnego inhibitora MAO, a fluoksetynę można zacząć najwcześniej 2 tygodnie po jego odstawieniu (4.4)¹⁰. ChPL Seroxatu wymaga 2 tygodni po nieodwracalnym inhibitorze MAO i co najmniej tygodnia od odstawienia paroksetyny do rozpoczęcia inhibitora MAO (4.3)⁹. ChPL Aurorixu przeciwwskazuje moklobemid z tramadolem, petydyną, dekstrometorfanem, tryptanami i linezolidem (4.3)⁴.

Opioidy

Spośród opioidów tramadol, petydyna, fentanyl i metadon mają udokumentowany związek z zespołem serotoninowym, więc przy chorym na leku przeciwdepresyjnym wybór opioidu też jest decyzją o ryzyku^1,7. FDA w 2016 roku nakazała dopisanie ostrzeżenia o zespole serotoninowym do charakterystyk fentanylu i metadonu, bo przy dawkach zalecanych zgłaszano go częściej niż przy innych opioidach, a tramadol, tapentadol i petydyna miały już takie ostrzeżenia⁷. ChPL Tramalu zaleca uważną obserwację chorego, zwłaszcza na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki, jeśli łączenie tramadolu z innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione (4.4)⁵. Przy zamianie opioidu dawkę równoważną można sprawdzić w kalkulatorze przeliczania opioidów.

Połączenie tramadolu z fluoksetyną albo paroksetyną ma także składową farmakokinetyczną. Tramadol działa przeciwbólowo przez działanie monoaminergiczne związku macierzystego i przez działanie opioidowe metabolitu M1, który powstaje z udziałem CYP2D6¹⁶. U zdrowych ochotników paroksetyna 20 mg na dobę przez 3 dni zwiększyła AUC (+)-tramadolu o 37% i (−)-tramadolu o 32%, zmniejszyła AUC (+)-M1 o 67% i osłabiła, choć nie zniosła, działania przeciwbólowego tramadolu¹⁶. Fluoksetyna jest według swojej ChPL silnym inhibitorem CYP2D6 (4.4)¹⁰, a ChPL Tramalu opisuje zależność działania tramadolu od tego enzymu (4.4)⁵. Więcej o enzymie i jego inhibitorach na stronie CYP2D6.

Postępowanie

Podstawą leczenia każdej postaci zatrucia serotoniną jest odstawienie leków serotoninergicznych i leczenie podtrzymujące¹. ChPL Tramalu przy podejrzeniu zespołu zaleca rozważenie zmniejszenia dawki albo odstawienia, zależnie od nasilenia objawów, i podaje, że odstawienie leków serotoninergicznych zwykle przynosi szybką poprawę (4.4)⁵. Według komunikatu FDA przy podejrzeniu zespołu serotoninowego należy przerwać podawanie opioidu albo drugiego leku⁷.

Zatrucie ciężkie jest stanem nagłym. Leczenie zaczyna się od zabezpieczenia dróg oddechowych, oddychania i krążenia, a chłodzenie, sedacja, intubacja i zwiotczenie mięśni mają pierwszeństwo przed jakimkolwiek leczeniem swoistym, bo zapobiegają rabdomiolizie, niewydolności nerek i rozsianemu wykrzepianiu wewnątrznaczyniowemu¹. Chorego z zatruciem umiarkowanym autorzy przeglądu zalecają obserwować przez 6 godzin, a po przyjęciu postaci o przedłużonym uwalnianiu, np. wenlafaksyny, przez 12 godzin, i leczyć objawowo, m.in. benzodiazepinami¹.

Leki antyserotoninergiczne nie mają potwierdzonej skuteczności w badaniach kontrolowanych, a poprawę opisywaną w doniesieniach kazuistycznych trudno oddzielić od samoistnego ustępowania zatrucia¹. Autorzy przeglądu uznają cyproheptadynę doustnie w dawce 4–12 mg za prawdopodobnie najprzydatniejszego antagonistę 5-HT₂ w zatruciu umiarkowanym, zaznaczając, że jej głównym działaniem niepożądanym jest sedacja, a podawana wyłącznie doustnie ma ograniczone zastosowanie w zatruciu ciężkim i po węglu aktywowanym. W zatruciu ciężkim do sedacji wskazują chlorpromazynę, pod warunkiem odpowiedniego nawodnienia ze względu na ryzyko niedociśnienia¹. Polska ChPL Peritolu nie wymienia zespołu serotoninowego wśród wskazań cyproheptadyny (4.1), a w punkcie 4.5 podaje, że cyproheptadyna może wchodzić w interakcję z SSRI i prowadzić do nawrotu depresji¹⁷.

Po przedawkowaniu leku serotoninergicznego autorzy przeglądu dopuszczają węgiel aktywowany tylko wtedy, gdy można go podać w ciągu godziny, a ocena ryzyka powinna uwzględniać leki wchodzące w interakcje i działania nieserotoninergiczne, np. wydłużenie odstępu QT po citalopramie¹. Leki o tym działaniu zebrano w tabeli leków wydłużających odstęp QT, a odstęp skorygowany o częstość rytmu liczy kalkulator QTc.