Zespoły odstawienia leków

Zespół odstawienia to zespół objawów, który pojawia się po przerwaniu leczenia albo zmniejszeniu dawki leku stosowanego przez dłuższy czas, gdy organizm przystosował się już do jego działania. Przegląd dotyczący opioidów opisuje ten mechanizm wprost: przewlekłe stosowanie, także w leczeniu bólu zgodnym ze wskazaniami, prowadzi do tolerancji, a po odstawieniu leku albo zmniejszeniu dawki do objawów odstawienia¹. Przegląd dotyczący leków przeciwdepresyjnych stwierdza, że zespół odstawienia towarzyszy wszystkim klasom leków stosowanych w depresji². Przy przeglądzie leczenia oznacza to dwie rzeczy: leków z tej grupy nie przerywa się nagle bez planu, a objawy, które pojawiają się kilka dni po odstawieniu, trzeba odróżnić od nawrotu choroby, zanim ktoś przywróci lek na stałe.

Zespół odstawienia, nawrót choroby i uzależnienie

Objawy po odstawieniu leku nie są jeszcze dowodem nawrotu ani uzależnienia i wymagają oceny, zanim zapadnie decyzja o ponownym leczeniu. Horowitz i Taylor piszą, że zespół odstawienia leków przeciwdepresyjnych da się odróżnić od nawrotu choroby podstawowej, ale bywa z nim mylony, co prowadzi do długotrwałego, niepotrzebnego leczenia². Za cechy zespołu odstawienia autorzy uznają szybki początek (dni, a nie tygodnie), szybką poprawę po ponownym podaniu leku (zwykle w ciągu godzin, na pewno w ciągu dni) oraz objawy somatyczne i psychiczne odmienne od pierwotnej choroby, takie jak zawroty głowy, nudności i wrażenie „wstrząsów elektrycznych”². ChPL Xanaksu zwraca uwagę, że u chorych leczonych z powodu lęku objawy nawracającej choroby po przerwaniu leczenia bardzo przypominają objawy odstawienia³.

Od obu tych stanów trzeba odróżnić zjawisko „z odbicia”. ChPL Relanium definiuje je jako przemijające nasilenie objawów, które były przyczyną zastosowania benzodiazepiny, i podaje, że ryzyko zespołu odstawienia oraz zjawiska „z odbicia” jest większe po nagłym odstawieniu⁴. Ten sam mechanizm ChPL opisują przy klonidynie (nadciśnienie z odbicia) i baklofenie (nasilenie spastyczności)^5,6.

Zespół odstawienia nie jest też równoznaczny z uzależnieniem. Kosten i Baxter odróżniają fizyczną zależność od opioidów od zaburzenia związanego z używaniem opioidów: o tym drugim rozstrzygają kryteria DSM-5, a tolerancji i objawów odstawienia nie zalicza się do tych kryteriów u osób przyjmujących opioidy wyłącznie pod odpowiednim nadzorem lekarskim¹. ChPL Seroxatu stwierdza, że występowanie objawów odstawienia nie oznacza, że produkt uzależnia⁷. Inaczej formułują to ChPL gabapentynoidów: wystąpienie objawów odstawienia po gabapentynie albo pregabalinie może wskazywać na uzależnienie od leku^8,9.

Leki, których nie odstawia się nagle

Substancja	Co mówi ChPL o odstawianiu	Następstwa nagłego przerwania	Źródło
diazepam	Relanium 5 mg: odstawiać stopniowo, przy długim stosowaniu okres zmniejszania dawki może być dłuższy (4.2, 4.4)	bóle głowy i mięśni, skrajny lęk, splątanie, w cięższych przypadkach omamy i napady drgawkowe (4.4)	4
alprazolam	Xanax 250 mcg: dawkę zmniejszać stopniowo, aby uniknąć zespołu odstawienia (4.2)	objawy odstawienia mogą wystąpić już w przerwie między dawkami benzodiazepin krótko działających (4.4)	3
morfina	MST Continus 30 mg: przed planowanym odstawieniem dawkę zmniejszać stopniowo (4.2)	zespół odstawienia (4.4)	10
oksykodon	OxyContin 10 mg: plan zakończenia leczenia uzgodniony przed jego rozpoczęciem, stopniowa redukcja dawki (4.2, 4.4)	ziewanie, rozszerzenie źrenic, łzawienie, wodnisty wyciek z nosa, drżenie, poty, lęk, pobudzenie, drgawki, bezsenność, bóle mięśni (4.4)	11
paroksetyna	Seroxat 20 mg: w badaniach zmniejszano dawkę dobową o 10 mg co tydzień, zmniejszać przez kilka tygodni lub miesięcy (4.2, 4.4)	zawroty głowy, zaburzenia czucia, zaburzenia snu, lęk, nudności, drżenie, poty (4.4)	7
wenlafaksyna	Efectin ER 75 mg: zmniejszać co najmniej przez 1–2 tygodnie, u części chorych przez kilka miesięcy lub dłużej (4.2, 4.4)	zawroty głowy, parestezje, zaburzenia snu, lęk, nudności, wymioty, drżenie, ból głowy, nadciśnienie tętnicze (4.4)	12
propranolol	Propranolol Accord 40 mg: zmniejszać stopniowo w ciągu 7–14 dni (4.2, 4.4)	ChPL nie wymienia objawów, nakazuje obserwację chorego, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca (4.2, 4.4)	13
metoprolol	Betaloc ZOK 100: co najmniej dwa tygodnie, dawka o połowę mniejsza w każdym kroku, ostatnia dawka przez co najmniej cztery dni (4.4)	nasilenie przewlekłej niewydolności serca, ryzyko zawału serca i nagłego zgonu (4.4)	14
klonidyna	Iporel 0,075 mg: dawkę zmniejszać stopniowo, przy leczeniu z beta-adrenolitykiem klonidynę odstawiać kilka dni po nim (4.4)	nadciśnienie z odbicia, niepokój, kołatanie serca, drżenie, ból głowy (4.4)	5
baklofen doustny	Baclofen Polpharma 10 mg: zmniejszać dawkę stopniowo w ciągu około 1–2 tygodni (4.4)	splątanie, majaczenie, omamy, drgawki, hipertermia, rabdomioliza, nasilenie spastyczności (4.4)	6
baklofen dokanałowy	Lioresal Intrathecal: zapobiegać przerwom w podaży (programowanie i napełnianie pompy, alarmy) (4.4)	gorączka, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, w rzadkich przypadkach rabdomioliza, niewydolność wielonarządowa i zgon (4.4)	15
gabapentyna	Neurontin 300 mg: odstawiać stopniowo przez co najmniej tydzień, niezależnie od wskazania (4.2, 4.4)	niepokój, bezsenność, nudności, bóle, poty, drżenie, ból głowy, depresja (4.4)	8
pregabalina	Lyrica 75 mg: odstawiać stopniowo przez co najmniej 1 tydzień, niezależnie od wskazania (4.2, 4.4)	bezsenność, ból głowy, nudności, lęk, biegunka, depresja, myśli samobójcze, drgawki (4.4)	9
karbamazepina	Tegretol CR 200 mg: odstawiać stopniowo przez okres 6 miesięcy (4.4)	napady padaczkowe (4.4)	16
lamotrygina	Lamitrin 100 mg: zmniejszać dawkę przez dwa tygodnie, chyba że lek trzeba odstawić od razu ze względów bezpieczeństwa (4.4)	nawrót napadów padaczkowych (4.4)	17
prednizon	Encorton 5 mg: po długim leczeniu dużymi dawkami zmniejszać o 1 mg miesięcznie, po krótkim o 2–5 mg co 2–7 dni (4.2)	niewydolność kory nadnerczy (4.4)	18
metyloprednizolon	Medrol 4 mg: przy przerywaniu długotrwałego leczenia zmniejszać dawkę stopniowo (4.2)	ostra niewydolność nadnerczy, która może prowadzić do zgonu, oraz zespół odstawienia steroidów (4.4)	19

Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny odstawia się stopniowo, a o planie zmniejszania dawki ChPL każe poinformować chorego już na początku leczenia. ChPL Relanium ogranicza leczenie bezsenności do 4 tygodni, a stanów lękowych do 8–12 tygodni, wliczając w to czas odstawiania, i podaje, że ryzyko uzależnienia rośnie z dawką i z czasem leczenia⁴. Po rozwinięciu się uzależnienia fizycznego nagłe odstawienie wywołuje bóle głowy i mięśni, biegunkę, skrajny lęk, niepokój, splątanie i drażliwość, a w cięższych przypadkach utratę poczucia rzeczywistości, nadwrażliwość na światło, dźwięk i dotyk, omamy oraz napady drgawkowe⁴. Przy benzodiazepinach krótko działających objawy odstawienia mogą pojawić się już w przerwie między dawkami, a zamiana leku długo działającego na krótko działający też może je wywołać^4,3.

Ashton zaleca łączenie stopniowego zmniejszania dawki ze wsparciem psychologicznym, przy czym tempo ma być dobrane indywidualnie i zwykle pozostawione pod kontrolą chorego, a cały proces może trwać tygodnie albo miesiące²⁰. Odstawianie diazepamu jest według autorki wygodne ze względu na dostępne dawki, ale można je prowadzić bezpośrednio z innej benzodiazepiny²⁰. Przy przestawianiu chorego z jednej benzodiazepiny na inną przydaje się przeliczanie benzodiazepin, z zastrzeżeniem ChPL o ryzyku objawów odstawienia przy zamianie leku długo działającego na krótko działający. Objawy z pierwszego tygodnia po odstawieniu często przechodzą według Ashton w objawy przewlekłe, które mogą trwać wiele miesięcy, choć te przedłużone objawy nie muszą być w ścisłym sensie farmakologicznymi objawami odstawienia²¹. Przegląd Cochrane nie pozwolił na żadne pewne wnioski co do leków ułatwiających odstawienie benzodiazepin, bo jakość dowodów była niska albo bardzo niska²².

Opioidy

Opioidu stosowanego przewlekle nie przerywa się nagle, tylko zmniejsza dawkę stopniowo, a OxyContin wymaga, by plan zakończenia leczenia ustalić z chorym przed jego rozpoczęciem^11,10. Według przeglądu Kostena i Baxtera nagłe odstawienie krótko działającego opioidu (na przykład oksykodonu) wywołuje ciężkie objawy, które zaczynają się zwykle w ciągu 12 godzin od pominiętej dawki, osiągają szczyt po 36–72 godzinach i stopniowo ustępują w ciągu kolejnych 4–7 dni¹. Objawy po odstawieniu metadonu są łagodniejsze, ale mogą trwać 2 tygodnie lub dłużej, a ich ciężkość i czas trwania zależą od okresu półtrwania opioidu i od czasu jego stosowania¹. Za większość objawów odpowiada nadmierna aktywność noradrenergiczna miejsca sinawego, które przystosowało się do hamującego działania opioidu¹.

Chorzy mogą wziąć objawy odstawienia za przeziębienie albo grypę, bo są do nich bardzo podobne, a fizyczna zależność od opioidów może rozwinąć się w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia¹. Nasilenie objawów można ocenić skalą COWS (Clinical Opiate Withdrawal Scale), w której lekarz ocenia jedenaście typowych objawów odstawienia, a suma punktów odzwierciedla nasilenie zespołu odstawienia i pozwala wnioskować o stopniu fizycznej zależności od opioidów²³. Przy zamianie opioidu na inny albo zmianie drogi podania w trakcie odstawiania dawkę równoważną liczy się w kalkulatorze przeliczania opioidów na ekwiwalent morfiny.

Leki przeciwdepresyjne

Leki przeciwdepresyjne odstawia się stopniowo przez tygodnie albo miesiące, a przy objawach trudnych do zniesienia ChPL dopuszczają powrót do poprzedniej dawki i wolniejsze dalsze zmniejszanie^7,12. W badaniach klinicznych objawy niepożądane podczas przerywania leczenia wystąpiły u 30% chorych leczonych paroksetyną i u 20% otrzymujących placebo, a w badaniach wenlafaksyny u około 31% chorych wobec 17% w grupie placebo^7,12. Objawy pojawiają się zwykle w ciągu kilku pierwszych dni i na ogół ustępują w ciągu dwóch tygodni, ale u części chorych utrzymują się dwa–trzy miesiące lub dłużej^7,12. ChPL Efectinu wymienia wśród najczęstszych objawów także nadciśnienie tętnicze i zaleca ścisłe monitorowanie chorych podczas odstawiania, bo podczas zmiany dawkowania, w tym odstawiania, zgłaszano samobójstwa, myśli samobójcze i zachowania agresywne¹².

Częstość zespołu odstawienia zależy od metody liczenia. Przegląd systematyczny Daviesa i Reada objął 24 badania: w 14 z nich częstość objawów odstawienia wynosiła od 27% do 86%, średnio ważona 56%, a w czterech dużych badaniach 46% chorych z objawami wybrało najwyższy stopień nasilenia dostępny w skali²⁴. Metaanaliza Hensslera i wsp. (79 badań, 21 002 chorych) wykazała co najmniej jeden objaw odstawienia u 31% chorych po odstawieniu leku przeciwdepresyjnego i u 17% po odstawieniu placebo, a ciężkie objawy odpowiednio u 2,8% i 0,6%²⁵. Po uwzględnieniu efektów nieswoistych widocznych w grupach placebo autorzy szacują częstość zespołu odstawienia na około 15%, czyli u jednego na sześciu–siedmiu chorych²⁵. Częstsze objawy obserwowano po desvenlafaksynie, wenlafaksynie, imipraminie i escitalopramie, a cięższe po imipraminie, paroksetynie i desvenlafaksynie albo wenlafaksynie²⁵. Horowitz i Taylor proponują zmniejszanie dawki SSRI hiperbolicznie, powoli i do dawek znacznie mniejszych od najmniejszej dawki leczniczej, opierając się na danych PET o wysyceniu transportera serotoniny².

Baklofen

Baklofenu nie przerywa się nagle w żadnej postaci, o ile nie zmuszają do tego ciężkie działania niepożądane, a przerwa w podaży dokanałowej jest stanem nagłym. ChPL baklofenu doustnego każe zmniejszać dawkę stopniowo w ciągu około 1–2 tygodni, bo po nagłym odstawieniu, zwłaszcza po długotrwałym leczeniu, opisywano stany lękowe i splątanie, majaczenie, omamy, drgawki, tachykardię, hipertermię, rabdomiolizę i nasilenie spastyczności⁶. Przy podaniu dokanałowym wczesne objawy odstawienia to nawrót spastyczności, świąd, niskie ciśnienie tętnicze, parestezje i priapizm, a objawy zaawansowane przypominają posocznicę, hipertermię złośliwą albo złośliwy zespół neuroleptyczny¹⁵. Objawy pojawiają się zwykle w ciągu kilku godzin lub dni, a ich przyczyną bywa wadliwe działanie cewnika, pusty zbiornik pompy albo wyczerpana bateria¹⁵. ChPL zaleca szybkie potwierdzenie rozpoznania, leczenie na oddziale pomocy doraźnej albo intensywnej opieki i wznowienie podaży dokanałowej w dawce identycznej lub zbliżonej do poprzedniej, a gdy nie jest to możliwe od razu, podanie agonisty GABA, czyli baklofenu doustnie lub dojelitowo albo benzodiazepiny, co jednak nie gwarantuje zahamowania objawów¹⁵.

Gabapentynoidy i leki przeciwpadaczkowe

Gabapentynę i pregabalinę odstawia się stopniowo przez co najmniej tydzień, niezależnie od wskazania^8,9. Objawy odstawienia gabapentyny obserwowano zarówno po krótkotrwałym, jak i po długotrwałym leczeniu, a także po samym zmniejszeniu dawki, i należą do nich niepokój, bezsenność, nudności, bóle, pocenie się, drżenie, ból głowy i depresja⁸. Po pregabalinie zgłaszano między innymi bezsenność, ból głowy, nudności, lęk, biegunkę, objawy grypopodobne, depresję, myśli samobójcze i drgawki, a częstość i nasilenie objawów mogą zależeć od dawki⁹.

Leki przeciwpadaczkowe odstawione nagle mogą wywołać nawrót napadów padaczkowych¹⁷. Gdy karbamazepinę trzeba u chorego z padaczką odstawić nagle, ChPL Tegretolu CR zaleca zamianę na inny lek przeciwpadaczkowy „pod osłoną” odpowiedniego leku¹⁶. ChPL Tegretolu CR zaleca odstawianie karbamazepiny przez 6 miesięcy¹⁶, a ChPL Lamitrinu zmniejszanie dawki lamotryginy przez dwa tygodnie, chyba że lek trzeba odstawić od razu ze względów bezpieczeństwa, na przykład z powodu wysypki¹⁷.

Beta-adrenolityki i klonidyna

Beta-adrenolityków i klonidyny nie odstawia się nagle, zwłaszcza u chorych z chorobą niedokrwienną serca. ChPL Propranololu Accord zaleca stopniowe zmniejszanie dawki w ciągu 7–14 dni z obserwacją chorego¹³. ChPL Betaloc ZOK podaje schemat co najmniej dwutygodniowy: każda kolejna dawka jest o połowę mniejsza od poprzedniej, a ostatnią (pół tabletki 25 mg) chory przyjmuje co najmniej przez cztery dni, bo nagłe odstawienie może nasilić przewlekłą niewydolność serca i zwiększyć ryzyko zawału serca oraz nagłego zgonu¹⁴. ChPL Betaloc ZOK nie zaleca przerywania beta-adrenolityku u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym¹⁴, a ChPL Propranololu Accord podaje, że jeśli zapadnie decyzja o odstawieniu, trzeba to zrobić co najmniej 48 godzin przed zabiegiem¹³.

Nagłe odstawienie klonidyny, szczególnie dużych dawek, może wywołać nadciśnienie z odbicia oraz niepokój, kołatanie serca, nerwowość, drżenie, ból głowy i objawy ze strony przewodu pokarmowego⁵. Objawy te ustępują po ponownym podaniu klonidyny albo leków blokujących receptory alfa- i beta-adrenergiczne⁵. U chorego przyjmującego jednocześnie klonidynę i beta-adrenolityk kolejność ma znaczenie: ChPL Iporelu zaleca odstawienie klonidyny dopiero kilka dni po odstawieniu beta-adrenolityku⁵.

Glikokortykosteroidy

Po długotrwałym leczeniu glikokortykosteroidem dawkę zmniejsza się stopniowo, bo nagłe przerwanie może wywołać ostrą niewydolność nadnerczy prowadzącą do zgonu¹⁹. ChPL Encortonu podaje, że prednizon w dawce do 40 mg na dobę stosowany krócej niż 7 dni można odstawić bez ryzyka zahamowania osi przysadka–nadnercza, po krótkim leczeniu dawkę zmniejsza się o 2–5 mg co 2–7 dni, a po długim leczeniu dużymi dawkami odstawianie można rozpocząć od zmniejszania o 1 mg miesięcznie¹⁸. ChPL Medrolu dodaje, że względna niewydolność nadnerczy może utrzymywać się kilka miesięcy po zakończeniu leczenia, dlatego w sytuacji stresu trzeba rozważyć wdrożenie leczenia hormonalnego¹⁹. Dawki stresowe hydrokortyzonu liczy kalkulator substytucji i dawek stresowych hydrokortyzonu, a równoważne dawki różnych glikokortykosteroidów przeliczanie glikokortykosteroidów.

Niewydolność nadnerczy i zespół odstawienia steroidów to dwa różne stany o podobnych objawach. ChPL Medrolu opisuje zespół odstawienia jako brak łaknienia, nudności, wymioty, letarg, ból głowy, gorączkę, bóle stawów i mięśni, łuszczenie się skóry, zmniejszenie masy ciała lub niedociśnienie, które występują pozornie niezależnie od niewydolności kory nadnerczy i wynikają raczej z nagłej zmiany stężenia glikokortykosteroidu niż z jego małego stężenia¹⁹. Wytyczne European Society of Endocrinology i Endocrine Society podkreślają, że objawy odstawienia glikokortykosteroidów nakładają się na objawy niewydolności nadnerczy, co utrudnia zmniejszanie dawki²⁶. Według tych wytycznych dawkę można zmniejszać szybciej w zakresie ponadfizjologicznym, a wolniej po dojściu do dawek fizjologicznych, przy czym stopień i czas zahamowania osi podwzgórze–przysadka–nadnercza zależą od całkowitej ekspozycji, a powrót czynności nadnerczy jest u poszczególnych chorych bardzo różny²⁶.

Postępowanie przy odstawianiu

Plan odstawienia leku z tej grupy obejmuje tempo zmniejszania dawki z ChPL konkretnego produktu, informację dla chorego o możliwych objawach i ocenę objawów, które się pojawią. ChPL leków przeciwdepresyjnych wiążą ryzyko objawów odstawienia z czasem leczenia, dawką i tempem jej zmniejszania^7,12, a ChPL morfiny i diazepamu wiążą ryzyko uzależnienia z dawką i czasem stosowania^10,4. ChPL Relanium i Xanaksu każą uprzedzić chorego o możliwych objawach odstawienia i zjawisku „z odbicia”, żeby zmniejszyć lęk, gdy się pojawią^4,3. Gdy objawy wystąpią, ChPL Seroxatu i Efectinu zalecają rozważenie powrotu do poprzedniej dawki i wolniejsze dalsze zmniejszanie, a nie przerwanie odstawiania^7,12. Szybki początek, szybka poprawa po ponownym podaniu leku i objawy niepodobne do pierwotnej choroby przemawiają według Horowitza i Taylora za zespołem odstawienia, a nie za nawrotem². O dalszym leczeniu decyduje lekarz prowadzący.