Leki potencjalnie niewłaściwe u osób starszych

Leki potencjalnie niewłaściwe u osób starszych (ang. potentially inappropriate medications, PIM) to leki, których u pacjenta w podeszłym wieku nie powinno się przepisywać, bo ryzyko działań niepożądanych przewyższa korzyść kliniczną, zwłaszcza gdy istnieją dowody na bezpieczniejsze albo skuteczniejsze leczenie tej samej choroby¹. Przy przeglądzie lekowym osoby starszej sprawdza się każdy lek z listy pacjenta wobec jednego z zestawów kryteriów, a każde trafienie traktuje się jako sygnał do oceny klinicznej, a nie jako gotową decyzję o odstawieniu². Kryteria STOPP/START opisują też drugą stronę niewłaściwego leczenia, czyli pominięcie leku, który pacjent powinien otrzymywać, mimo jasnego i uzasadnionego wskazania³.

Dlaczego osoba starsza reaguje na leki inaczej

U osoby starszej dawkę i wybór leku ocenia się z uwzględnieniem czynności nerek i wątroby oraz większej wrażliwości na leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, krzepnięcie i układ krążenia. Z wiekiem zmniejsza się nerkowy i wątrobowy klirens, a objętość dystrybucji leków rozpuszczalnych w tłuszczach rośnie, co wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji⁴. Zmiany farmakodynamiczne polegają zwykle na większej wrażliwości na kilka grup leków, m.in. leki przeciwzakrzepowe, leki stosowane w chorobach układu krążenia i leki psychotropowe⁴. Autorzy tego przeglądu zwracają uwagę, że osłabienie mechanizmów regulacyjnych dotyczy u różnych osób różnych układów, co częściowo tłumaczy, dlaczego zmienność międzyosobnicza rośnie z wiekiem⁴. Kryteria Beersa mają osobną kategorię leków, których dawkę trzeba dostosować do czynności nerek², a klirens kreatyniny można obliczyć wzorem Cockcrofta-Gaulta i porównać z progami w zestawieniu leki w niewydolności nerek.

Charakterystyki produktów leczniczych przekładają te zmiany na konkretne dawki. ChPL Stilnox zaleca u pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych, którzy mogą być szczególnie wrażliwi na zolpidem, podawanie 5 mg (połowa tabletki), wobec 10 mg na dobę u dorosłych⁵. W punkcie 4.4 ten sam dokument ostrzega, że zolpidem może powodować senność i zaburzenia świadomości, co może prowadzić do upadków i ciężkich obrażeń, a reakcje psychiczne i paradoksalne, w tym delirium, są bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku⁵.

Skutki stosowania leków potencjalnie niewłaściwych

Potencjalnie niewłaściwe przepisywanie leków wiąże się z częstszymi działaniami niepożądanymi i hospitalizacjami, ale nie ze zwiększoną śmiertelnością w badaniach obserwacyjnych z podstawowej opieki zdrowotnej. W metaanalizie badań kohortowych z udziałem 77 624 osób starszych było ono związane z wizytami na szpitalnym oddziale ratunkowym (RR 1,63, 95% CI 1,32–2,00), zdarzeniami niepożądanymi związanymi z lekami (RR 1,34, 95% CI 1,09–1,66), pogorszeniem sprawności (RR 1,53, 95% CI 1,08–2,18), gorszą jakością życia i hospitalizacjami (RR 1,25, 95% CI 1,09–1,44)⁶. Związku ze śmiertelnością w tej analizie nie wykazano (RR 0,98, 95% CI 0,93–1,05)⁶.

Częstość stosowania leków potencjalnie niewłaściwych zależy od badanej populacji, miejsca opieki, kraju i użytego narzędzia, a w zestawieniu autorów listy EU(7)-PIM wynosiła od 20 do 79%¹. W reprezentatywnej polskiej grupie 178 osób po 80. roku życia mieszkających w domu i przyjmujących co najmniej 10 leków przynajmniej jeden lek potencjalnie niewłaściwy według listy FORTA stwierdzono u 94,4% badanych, a najczęstszymi takimi lekami uczestniczącymi w interakcjach były leki przeciwbólowe oraz leki stosowane w psychiatrii i neurologii⁷.

Kryteria jawne i niejawne

Wybór narzędzia zależy od celu, czyli codziennej praktyki albo badań, oraz od tego, jakie dane o pacjencie są dostępne¹. Kryteria jawne to zwykle listy leków albo kryteriów, które można stosować przy niewielkim udziale oceny klinicznej, ale nie uwzględniają one różnic między pacjentami¹. Kryteria niejawne opierają się na ocenie fachowca i dotyczą konkretnej osoby, ale wymagają danych o pacjencie, są czasochłonne i w większym stopniu zależą od oceniającego¹.

Narzędzia różnią się też tym, ile informacji klinicznej potrzebują. Lista EU(7)-PIM jest ograniczona do substancji i grup leków, czasem z progiem dawki albo czasu stosowania, dlatego da się ją stosować nawet do baz danych bez informacji klinicznych, natomiast kryteria STOPP/START często uznają lek za niewłaściwy tylko w określonym kontekście klinicznym i do ich zastosowania potrzebne są dane o pacjencie¹. Autorzy EU(7)-PIM uznają przez to STOPP/START za lepiej dopasowane do pełnego przeglądu lekowego konkretnego pacjenta¹.

Najczęściej stosowane zestawy kryteriów

Każdy zestaw kryteriów powstał dla konkretnego rynku leków, więc przed użyciem w Polsce trzeba sprawdzić, czy obejmuje leki u nas dostępne. Kryteria Beersa obejmują wyłącznie leki dostępne w Stanach Zjednoczonych, a lekarze z innych krajów, mający dostęp do innych leków z tych samych grup, muszą je dostosować do lokalnych warunków². Autorzy EU(7)-PIM pokazali skalę tego problemu na niemieckiej liście PRISCUS z 2010 roku: z 83 leków uznanych tam za potencjalnie niewłaściwe dwanaście nie było dostępnych we Francji, Stanach Zjednoczonych i Kanadzie¹.

Narzędzie	Rok i kraj	Budowa	Liczba kryteriów	Źródło
Kryteria Beersa (AGS)	2023, Stany Zjednoczone	jawna lista leków i grup leków w pięciu kategoriach	–	2
STOPP/START, wersja 3	2023, panel z 8 krajów europejskich	kryteria jawne ułożone według układów fizjologicznych, STOPP – leki potencjalnie niewłaściwe, START – pominięte leki	190 (133 STOPP i 57 START)	3
EU(7)-PIM	2015, eksperci z 7 krajów europejskich	jawna lista substancji z propozycjami zmiany dawki i leczenia alternatywnego	282 substancje lub grupy leków z 34 grup terapeutycznych	1
PRISCUS 2.0	2023, Niemcy	jawna lista substancji dla rynku niemieckiego, część z progiem dawki lub czasu stosowania	187 substancji	8

Kryteria Beersa

Kryteria Beersa stosuje się u osób w wieku 65 lat i starszych we wszystkich miejscach opieki ambulatoryjnej, szpitalnej i instytucjonalnej, z wyjątkiem hospicjum i opieki u schyłku życia². Pierwszą wersję opracował Mark Beers z zespołem w 1991 roku dla mieszkańców domów opieki, od 2010 roku opiekunem kryteriów jest American Geriatrics Society, a wersja z 2023 roku jest siódmą aktualizacją². Kryteria dzielą się na pięć kategorii: leki potencjalnie niewłaściwe u osób starszych, leki niewłaściwe w określonych chorobach lub zespołach, leki do stosowania z ostrożnością, potencjalnie niewłaściwe interakcje lek–lek oraz leki, których dawkę trzeba dostosować do czynności nerek². Kryteria w pełnej postaci publikuje AGS, które udostępnia też aplikację i kartę kieszonkową².

W aktualizacji z 2023 roku panel zalecił unikanie rozpoczynania leczenia kwasem acetylosalicylowym w prewencji pierwotnej chorób układu krążenia, unikanie wszystkich pochodnych sulfonylomocznika jako leków pierwszego i drugiego rzutu oraz unikanie rozpoczynania leczenia warfaryną w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej i migotaniu przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, chyba że alternatywy są przeciwwskazane albo istnieją poważne przeszkody w ich stosowaniu². Inhibitory SGLT2 trafiły do leków stosowanych z ostrożnością z powodu ryzyka zakażeń układu moczowo-płciowego i euglikemicznej cukrzycowej kwasicy ketonowej, a baklofen – do leków, których należy unikać przy eGFR poniżej 60 ml/min². Wśród interakcji kryteria wymieniają jednoczesne stosowanie kilku leków o działaniu antycholinergicznym i co najmniej trzech leków działających na ośrodkowy układ nerwowy z określonych grup². Uzasadnienie kryterium dotyczącego leków antycholinergicznych rozszerzono o ryzyko ich jednoczesnego stosowania, czyli o skumulowane obciążenie antycholinergiczne², które można policzyć w kalkulatorze skali GABS.

Kryteria STOPP/START

Kryteria STOPP/START stosuje się w rutynowym przeglądzie lekowym osób starszych z wielochorobowością i wielolekowością, i to do nich potrzebne są dane kliniczne pacjenta. Kryteria STOPP służą do wykrywania leków potencjalnie niewłaściwych, a START – leków pominiętych mimo wskazań, i oba zestawy są ułożone według układów fizjologicznych, z dodatkowymi kategoriami dla pacjentów zagrożonych upadkami, przyjmujących opioidy i przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym³. Pierwsza wersja z 2008 roku miała 65 kryteriów STOPP i 22 START, druga z 2015 roku – 80 i 34³.

Wersję 3 zatwierdził metodą delficką panel 11 lekarzy z ośmiu krajów europejskich, który z 204 proponowanych kryteriów przyjął 190, czyli 133 kryteria STOPP i 57 START, o 66,7% więcej niż w wersji 2³. Przykładem sytuacji, na którą kryteria nadal zwracają uwagę, jest leczenie przeciwzakrzepowe w przewlekłym migotaniu przedsionków u chorego ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, a przykładem pominiętego leku – brak leczenia przeciwzakrzepowego u starszego pacjenta z przetrwałym migotaniem przedsionków³. Pełna lista kryteriów, z piśmiennictwem do każdego z nich, jest w dodatku do publikacji wydanej w otwartym dostępie³. Wersję 2 tych kryteriów zatwierdził m.in. brytyjski NICE, a od 2021 roku stosowanie STOPP/START przy przeglądzie lekowym osób starszych zaleca British National Formulary³.

Lista EU(7)-PIM

Lista EU(7)-PIM nadaje się do przesiewu i porównań między krajami europejskimi, a w praktyce klinicznej może służyć jako pomoc, która nie zastępuje indywidualnej decyzji¹. Powstała na bazie niemieckiej listy PRISCUS i list amerykańskich, kanadyjskiej i francuskiej, a w badaniu delfickim uczestniczyli eksperci z Estonii, Finlandii, Francji, Holandii, Hiszpanii i Szwecji¹. Za potencjalnie niewłaściwe eksperci uznali 282 substancje lub grupy leków z 34 grup terapeutycznych, a lista zawiera propozycje modyfikacji dawki i leczenia alternatywnego¹.

Część pozycji zależy od dawki, czasu albo sposobu stosowania, np. zopiklon w dawce większej niż 3,75 mg na dobę, inhibitory pompy protonowej stosowane dłużej niż 8 tygodni i insulina podawana według skali doraźnych korekt (sliding scale)¹. Zgoda ekspertów nie zawsze była pełna: diazepam i digoksyna zostały uznane za potencjalnie niewłaściwe, ale metamizol pozostał wątpliwy, bo większość ekspertów z Hiszpanii uznała go za właściwy w odpowiednich dawkach, a większość ekspertów z Finlandii – za wyraźnie niewłaściwy¹. Pełna lista jest w dodatku elektronicznym do publikacji¹.

Lista PRISCUS 2.0

Przy liście PRISCUS 2.0 sprawdza się nie tylko nazwę leku, ale też dawkę i czas leczenia, bo część pozycji dotyczy tylko dużych dawek albo długiego stosowania. Pierwsza lista PRISCUS z 2010 roku była pierwszym katalogiem leków potencjalnie niewłaściwych przygotowanym dla niemieckiego rynku leków i przyjętym w praktyce⁸. W trzech rundach badania delfickiego 59 uczestników uznało za potencjalnie niewłaściwe 187 substancji, z których 133 nie było na pierwotnej liście z 2010 roku, m.in. część doustnych leków przeciwcukrzycowych, wszystkie wybiórcze inhibitory COX-2 i benzodiazepiny o średnio długim działaniu, takie jak oksazepam⁸. Za potencjalnie niewłaściwe uznano też stosowanie inhibitorów pompy protonowej dłużej niż 8 tygodni, ibuprofenu w dawce większej niż 1200 mg na dobę i dłużej niż tydzień bez inhibitora pompy protonowej oraz rysperydonu dłużej niż 6 tygodni⁸. Odsetek niemieckich pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którzy w ciągu roku otrzymali co najmniej jeden lek z pierwotnej listy, spadł z 24% w 2009 roku do 14,5% w 2019 roku⁸. Autorzy zaznaczają, że nowa lista wymaga jeszcze walidacji w badaniach epidemiologicznych i prospektywnych⁸.

Czy stosowanie kryteriów poprawia rokowanie

Przegląd leków według kryteriów jawnych zmniejsza liczbę niewłaściwych zleceń, ale nie wykazano, by zmniejszał liczbę hospitalizacji związanych z lekami ani działań niepożądanych. W badaniu z randomizacją z udziałem 400 hospitalizowanych pacjentów w wieku co najmniej 65 lat ocena według STOPP/START z zaleceniami przekazanymi lekarzowi prowadzącemu poprawiła trafność przepisywania mierzoną wskaźnikiem MAI (bezwzględne zmniejszenie ryzyka 35,7%) i zmniejszyła niedostateczne stosowanie wskazanych leków (bezwzględne zmniejszenie ryzyka 21,2%), a poprawa utrzymywała się przez 6 miesięcy po wypisie⁹.

Dwa duże wieloośrodkowe badania z oprogramowaniem opartym na STOPP/START nie przyniosły korzyści klinicznej. W badaniu SENATOR z udziałem 1537 hospitalizowanych pacjentów z wielochorobowością i wielolekowością częstość działań niepożądanych w ciągu 14 dni nie różniła się między grupami (24,5% wobec 24,8%, OR 0,98, 95% CI 0,77–1,24), a lekarze wdrożyli tylko około 15% zaleceń wygenerowanych przez program¹⁰. W analizie pacjentów jednego z ośrodków tego badania 61% zaleceń komputerowych oceniono jako potencjalnie szkodliwe, bez znaczenia klinicznego albo o prawdopodobnie małym znaczeniu, a zalecenia o większym znaczeniu klinicznym lekarze wdrażali istotnie częściej¹¹. W badaniu OPERAM z udziałem 2008 osób w wieku co najmniej 70 lat interwencję prowadził wspólnie lekarz i farmaceuta, a co najmniej jedno zalecenie wdrożono po dwóch miesiącach u 62,2% pacjentów, głównie przez odstawienie leków potencjalnie niewłaściwych¹². Pierwsza hospitalizacja związana z lekami wystąpiła u 21,9% pacjentów w grupie interwencji i u 22,4% w grupie kontrolnej (HR 0,95, 95% CI 0,77–1,17)¹².

Przegląd Cochrane z 2023 roku objął 38 badań z randomizacją dotyczących opieki farmaceutycznej u osób w wieku 65 lat i starszych przyjmujących co najmniej cztery leki¹³. Nie jest pewne, czy takie interwencje zmniejszają odsetek pacjentów z co najmniej jednym lekiem potencjalnie niewłaściwym (RR 0,81, 95% CI 0,68–0,98, pewność danych bardzo niska), a na liczbę przyjęć do szpitala i jakość życia mogą mieć niewielki wpływ albo nie mieć go wcale¹³.

Jak stosować kryteria przy przeglądzie lekowym

Trafienie w kryteriach jest powodem do rozmowy z lekarzem prowadzącym i pacjentem, a nie samodzielnym wskazaniem do odstawienia leku. W kryteriach Beersa zalecenie „unikać” oznacza, że lek należy pomijać poza nietypowymi sytuacjami, np. gdy bezpieczniejsza alternatywa nie przyniosła efektu, i nie jest bezwzględnym przeciwwskazaniem, chyba że tak stanowi oficjalna informacja o produkcie². Autorzy kryteriów podkreślają, że nie należy ich upraszczać do zasady „unikać u każdego po 65. roku życia”, że ocena powinna obejmować cały schemat leczenia i cele terapii oraz że celem nie jest zamiana jednego leku na inny, bo w wielu przypadkach lepsze może być leczenie niefarmakologiczne albo rezygnacja z leczenia². Kryteria nie powinny też służyć do karania przepisujących².

Wynik programu komputerowego wymaga interpretacji przez przeszkolonego fachowca. Autorzy STOPP/START w wersji 3 przypominają, że w badaniu OPERAM ponad połowa zaleceń wygenerowanych przez narzędzie programowe nie została uznana za istotną klinicznie w konkretnych przypadkach, a same kryteria nie zastępują oceny klinicznej u indywidualnego pacjenta³. Odstawienie leku jest procesem: kryteria Beersa wymieniają wśród trudności obawy pacjenta przed odstawieniem, potrzebę koordynacji między lekarzami, stopniowe zmniejszanie dawki i objawy odstawienia². Wykrywanie i unikanie leków potencjalnie niewłaściwych jest podstawowym elementem rutynowego przeglądu lekowego i uważa się je za korzystne u osób starszych z wielochorobowością i towarzyszącą jej wielolekowością³.