Polipragmazja i wielolekowość

Polipragmazja, czyli wielolekowość, to jednoczesne stosowanie wielu leków przez jednego chorego, najczęściej definiowane jako regularne przyjmowanie co najmniej pięciu leków, z lekami bez recepty, na receptę oraz preparatami medycyny tradycyjnej i komplementarnej włącznie¹. Sama liczba leków nie przesądza o błędzie w leczeniu. Światowa Organizacja Zdrowia odróżnia wielolekowość właściwą, w której każdy lek ma uzgodniony z chorym cel, od niewłaściwej, w której co najmniej jeden lek nie jest lub przestał być potrzebny¹. Zadaniem farmaceuty jest więc nie samo liczenie leków, ale ocena każdego z nich w kontekście chorób i celów leczenia konkretnego pacjenta.

Definicje liczbowe i opisowe

Przy porównywaniu badań trzeba zawsze sprawdzić, jaki próg liczby leków przyjęli autorzy, bo jednolitej definicji wielolekowości nie ma. W przeglądzie systematycznym Masnoon i wsp. 110 publikacji dostarczyło 138 definicji wielolekowości i pojęć pokrewnych, z czego 111 (80,4%) opierało się wyłącznie na liczbie leków, 15 (10,9%) łączyło liczbę leków z czasem leczenia albo miejscem opieki, a 12 (8,7%) miało charakter opisowy². Najczęściej stosowano próg co najmniej pięciu leków na dobę (51 publikacji, 46,4%), ale progi wahały się od co najmniej dwóch do co najmniej jedenastu leków². Rozróżnienie wielolekowości właściwej i niewłaściwej wprowadzało tylko 6,4% publikacji, zawsze za pomocą definicji opisowych². Autorzy przeglądu zwracają uwagę, że definicje liczbowe nie uwzględniają chorób współistniejących i utrudniają ocenę bezpieczeństwa oraz zasadności leczenia w praktyce klinicznej².

Próg pięciu leków ma uzasadnienie w danych o skutkach. W australijskiej kohorcie 1705 mężczyzn w wieku co najmniej 70 lat najlepiej rozdzielającą wartością była liczba 6,5 leku dla zespołu kruchości, 5,5 dla niepełnosprawności, 3,5 dla zaburzeń poznawczych oraz 4,5 dla zgonu i nowych upadków, a autorzy uznali, że wyniki wspierają definicję wielolekowości jako stosowania co najmniej pięciu leków³. Każdy kolejny lek wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans 1,13 dla zespołu kruchości, 1,08 dla niepełnosprawności, 1,09 dla zgonu i 1,07 dla upadków, natomiast nie wykazano związku liczby leków z zaburzeniami poznawczymi³.

Wielolekowość właściwa i niewłaściwa

Duża liczba leków u chorego z wieloma chorobami przewlekłymi może być leczeniem prawidłowym, dlatego oceny dokonuje się dla każdego leku osobno. Według raportu WHO, który przytacza definicje szkockich wytycznych, wielolekowość jest właściwa, gdy wszystkie leki przepisano w celu osiągnięcia konkretnych celów terapeutycznych uzgodnionych z chorym, cele te są osiągane albo istnieje rozsądna szansa na ich osiągnięcie, leczenie zoptymalizowano tak, aby zminimalizować ryzyko działań niepożądanych, a chory jest zmotywowany i zdolny przyjmować wszystkie leki zgodnie z zaleceniem¹. Wielolekowość jest niewłaściwa, gdy co najmniej jeden lek nie jest lub przestał być potrzebny, ponieważ nie ma opartego na danych wskazania, wskazanie wygasło albo dawka jest niepotrzebnie duża, lek nie osiąga zamierzonego celu, lek albo połączenie leków wywołuje działania niepożądane lub stwarza duże ryzyko ich wystąpienia, albo chory nie chce lub nie może przyjmować leku zgodnie z zaleceniem¹.

Znaczenie liczby leków zależy od liczby chorób. W szkockiej kohorcie 180 815 dorosłych z chorobami przewlekłymi chorzy z jedną chorobą, przyjmujący cztery do sześciu leków, mieli większe ryzyko nieplanowanej hospitalizacji niż przyjmujący jeden do trzech leków (iloraz szans 1,25), a przy co najmniej dziesięciu lekach iloraz szans wynosił 3,42⁴. U chorych z co najmniej sześcioma chorobami przewlekłymi cztery do sześciu leków nie zwiększało ryzyka (iloraz szans 1,00), a co najmniej dziesięć leków zwiększało je umiarkowanie (iloraz szans 1,50)⁴. Autorzy wnioskują, że założenie, iż wielolekowość zawsze jest szkodliwa i świadczy o złej opiece, trzeba weryfikować oceną chorób, z powodu których leki przepisano⁴.

Jak często występuje

W Polsce wielolekowość dotyczy około połowy osób po 65. roku życia, a jej częstość rośnie z wiekiem^5,6. Wyniki zależą od źródła danych (wydania leków refundowanych albo wywiad z chorym) i od przyjętej definicji, więc liczby z różnych badań porównuje się ostrożnie.

Populacja	Definicja	Wynik	Źródło
cała populacja Polski (38 mln osób), dane wydań leków na receptę, 2018–2019	wydanie co najmniej 5 leków na receptę w ciągu 6 miesięcy	11,7% (2018) i 11,6% (2019) ogółu, 43,1% i 42,1% osób w wieku 65 lat i więcej, 56,0% i 55,0% osób w wieku 80 lat i więcej	5
osoby w wieku 65 lat i więcej w Polsce, dane wydań leków, 2018	przewlekła wielolekowość: co najmniej 5 leków na receptę w 80% każdego z 6 kolejnych miesięcy	19,1% (554,1 tys. osób), u 68,6% z nich przez cały rok	7
reprezentatywna próba 3014 osób w wieku powyżej 65 lat mieszkających w domu, Polska	wszystkie leki na receptę i bez recepty z 2 tygodni przed badaniem	więcej niż 5 leków: 53,5%, więcej niż 10 leków: 8,7%, średnio 5,01 leku na osobę	6
wszyscy dorośli regionu Tayside w Szkocji (310 tys. osób), 1995 i 2010	liczba grup leków wydanych w ciągu 84 dni	co najmniej 5 leków: wzrost dwukrotny do 20,8%, co najmniej 10 leków: wzrost trzykrotny do 5,8%	8

Dane z wydań leków nie obejmują preparatów kupowanych bez recepty. W polskiej próbie 3014 osób starszych co najmniej jeden lek bez recepty przyjmowało 44,2% badanych⁶, a przy liczeniu leków refundowanych i nierefundowanych wydanych w 2019 roku odsetek osób w wieku 65 lat i więcej z wielolekowością wynosił 62,3% w pierwszym i 62,9% w drugim półroczu⁵. W wywiadzie lekowym trzeba więc pytać także o leki bez recepty i suplementy diety.

Skutki dla chorego

Wielolekowość najsilniej wiąże się z hospitalizacjami i niewłaściwym przepisywaniem leków, dlatego u chorego przyjmującego wiele leków przyczynę nowego objawu albo przyjęcia do szpitala sprawdza się najpierw w jego lekach. Przegląd 26 przeglądów systematycznych (230 badań) wykazał najbardziej spójne dane dla związku wielolekowości z hospitalizacją i niewłaściwym przepisywaniem leków, a dane o związku ze zdarzeniami niepożądanymi i niepełnosprawnością były sprzeczne⁹. Prawie wszystkie włączone przeglądy mierzyły wielolekowość samą liczbą leków⁹.

W prospektywnym badaniu 18 820 przyjęć do dwóch szpitali w Anglii działanie niepożądane leku wiązało się z 6,5% przyjęć i w 80% tych przypadków było ich bezpośrednią przyczyną¹⁰. Najczęściej odpowiadały za nie małe dawki kwasu acetylosalicylowego, leki moczopędne, warfaryna i niesteroidowe leki przeciwzapalne, a najczęstszym działaniem niepożądanym było krwawienie z przewodu pokarmowego¹⁰. Większość tych działań oceniono jako z pewnością albo możliwie do uniknięcia¹⁰.

Ryzyko upadków rośnie wraz z liczbą leków. W angielskim badaniu podłużnym 5213 osób w wieku co najmniej 60 lat częstość upadków u osób przyjmujących co najmniej pięć leków była o 21% większa niż u pozostałych (skorygowany iloraz częstości 1,21), a przy progu co najmniej dziesięciu leków o 50% większa (1,50)¹¹.

Z liczbą leków rośnie też liczba możliwych interakcji. W Szkocji potencjalnie poważną interakcję miało 10,9% osób, którym wydano dwa do czterech leków, i 80,8% osób, którym wydano co najmniej piętnaście leków, a liczba wydanych leków była cechą najsilniej związaną z obecnością interakcji⁸. W polskiej próbie 2633 osób w wieku powyżej 65 lat mieszkających w domu interakcje wykryto u 81,2% badanych, co najmniej jedną interakcję kategorii D w bazie Lexicomp miało 24,3%, a kategorii X 4,3%, przy czym najważniejszym czynnikiem predysponującym była wielochorobowość¹². Mechanizmy farmakokinetyczne interakcji opisano w dziale Cytochromy P450 i interakcje, a wyszukiwanie leku po enzymach i transporterach umożliwia strona Lek a enzymy i transportery. Typowe skutki sumowania się działań leków przy wielolekowości to hiperkaliemia polekowa, zespół serotoninowy i obciążenie antycholinergiczne, a nowy lek przepisany na działanie niepożądany innego leku tworzy kaskadę przepisywania.

Czynniki ryzyka

Wielolekowość skupia się u chorych w podeszłym wieku, z wieloma chorobami przewlekłymi i mieszkających w placówkach opieki, więc ich leki przegląda się w pierwszej kolejności. W polskiej reprezentatywnej próbie osób starszych najsilniejszym czynnikiem predysponującym do przyjmowania więcej niż pięciu i więcej niż dziesięciu leków była wielochorobowość⁶. W Szkocji co najmniej dziesięć leków przyjmowało 0,3% osób w wieku 20–29 lat i 24,0% osób w wieku co najmniej 80 lat, a niezależnie od wieku taka liczba leków częściej dotyczyła mieszkańców obszarów najuboższych (skorygowany iloraz szans 2,36 wobec najzamożniejszych) i mieszkańców domów opieki (skorygowany iloraz szans 2,88)⁸. Polscy seniorzy z przewlekłą wielolekowością realizowali recepty wystawione średnio przez 4,5 osoby wykonujące zawód medyczny⁷.

Postępowanie: przegląd lekowy i deprescribing

Podstawą postępowania jest przegląd lekowy, w którym ocenia się korzyści i ryzyko każdego leku. WHO opisuje kompleksowy przegląd lekowy jako działanie wielodyscyplinarne, w którym ryzyko i korzyści każdego leku rozważa się razem z chorym i podejmuje decyzje o dalszym leczeniu¹. W szwedzkim badaniu z randomizacją u 400 chorych w wieku co najmniej 80 lat interwencje farmaceutów pracujących na oddziale zmniejszyły w ciągu 12 miesięcy liczbę wszystkich wizyt w szpitalu o 16%, wizyt na szpitalnym oddziale ratunkowym o 47%, a ponownych przyjęć związanych z lekami o 80%¹³. Rodzaje przeglądów lekowych i ich zakres opisano na stronie Przeglądy lekowe.

Deprescribing to według Reeve i wsp. proces odstawienia niewłaściwego leku nadzorowany przez pracownika ochrony zdrowia, którego celem jest opanowanie wielolekowości i poprawa wyników leczenia¹⁴. Autorzy przeglądu podkreślają, że definicja ta nie została jeszcze zweryfikowana zewnętrznie¹⁴. Scott i wsp. zaproponowali protokół złożony z pięciu kroków¹⁵:

1. ustalenie wszystkich leków przyjmowanych przez chorego i powodu stosowania każdego z nich,
2. ocena ogólnego ryzyka szkód polekowych u danego chorego, od której zależy intensywność interwencji,
3. ocena każdego leku pod kątem obecnej lub przyszłej korzyści wobec obecnej lub przyszłej szkody albo obciążenia,
4. wybór do odstawienia w pierwszej kolejności leków o najmniej korzystnym stosunku korzyści do szkód i najmniejszym ryzyku objawów odstawienia albo nawrotu choroby,
5. wdrożenie schematu odstawiania i ścisłe monitorowanie chorego pod kątem poprawy albo działań niepożądanych.

Autorzy protokołu wskazują liczbę przepisanych leków jako najważniejszy pojedynczy czynnik prognostyczny niewłaściwego przepisywania i zdarzeń niepożądanych u osób starszych¹⁵. Przy ocenie dawek leków wydalanych przez nerki pomocne są kalkulator klirensu kreatyniny według Cockcrofta-Gaulta i zestawienie leków w niewydolności nerek.

Narzędzia do oceny leczenia

Narzędzia ustrukturyzowane porządkują przegląd lekowy, ale nie zastępują oceny klinicznej konkretnego chorego. Medication Appropriateness Index opracowali Hanlon i wsp. do oceny zasadności każdego leku przewlekłego, a w pierwszym badaniu zgodność oceny farmaceuty klinicznego i internisty-geriatry wyrażona współczynnikiem kappa wynosiła 0,83, a dwóch farmaceutów klinicznych 0,59¹⁶. Kryteria leków potencjalnie niewłaściwych u osób starszych, takie jak STOPP/START i kryteria Beersa, omówiono na stronie Leki potencjalnie niewłaściwe u osób starszych. Sumę działania antycholinergicznego wszystkich leków chorego ocenia kalkulator obciążenia antycholinergicznego według skali GABS. Do wykrywania interakcji w polskiej populacji osób starszych autorzy badania interakcji polecają automatyczne systemy analizy jako narzędzie wspierające farmakoterapię¹².