Kaskady przepisywania leków

Kaskada przepisywania leków to sytuacja, w której działanie niepożądane jednego leku zostaje uznane za nową chorobę i pacjent dostaje na nią kolejny lek¹. Termin wprowadzili Rochon i Gurwitz w 1997 roku, opisując go jako problem lekowy niedostatecznie rozpoznawany i w dużej mierze możliwy do uniknięcia¹. Kaskada naraża pacjenta na kolejne zdarzenia niepożądane, zwiększa liczbę przyjmowanych tabletek i może obniżać jakość życia². Jest jednym ze źródeł polipragmazji, a przy tym trudnym celem odstawiania leków².

Jak powstaje kaskada

Każdy nowy objaw u pacjenta, który już przyjmuje leki, trzeba rozważyć jako możliwy skutek dotychczasowego leczenia, zanim zostanie leczony jako osobna choroba¹. Kaskada zaczyna się wtedy, gdy przepisany lek wywołuje działanie niepożądane, a lekarz rozpoznaje je jako nowy stan chorobowy¹.

Kaskady opisano dla bardzo różnych grup leków. W przeglądzie systematycznym badań obejmujących dorosłych mieszkających w środowisku domowym 78 ze 101 badań wykazało możliwą kaskadę przepisywania. Najczęściej powtarzały się kaskady bloker kanałów wapniowych → diuretyk pętlowy i amiodaron → lewotyroksyna (po 5 badań) oraz glikokortykosteroid wziewny → miejscowy lek przeciwgrzybiczy, lek przeciwpsychotyczny → lek przeciwparkinsonowski i inhibitor acetylocholinoesterazy → lek na nietrzymanie moczu (po 4 badania)³. Kaskady w tych badaniach ujawniały się w okresie od trzech miesięcy do roku od rozpoczęcia pierwszego leku³.

Na kaskady szczególnie narażone są osoby starsze z wielochorobowością i wielolekowością, bo częściej doświadczają zdarzeń niepożądanych związanych z lekami². Odtworzenie kolejności zleceń bywa trudne, zwłaszcza gdy pacjent przechodzi między miejscami opieki, a gdy leki przepisuje kilku lekarzy, nie jest jasne, kto odpowiada za całość leczenia².

Kaskady niewłaściwe i zamierzone

Nie każde dołączenie leku z powodu działania niepożądanego innego leku jest błędem, a ocena zależy od tego, czy korzyść z połączenia przewyższa ryzyko. Autorzy narzędzia ThinkCascades, opracowanego metodą delficką przez międzynarodowy panel klinicystów, ocenili 139 kaskad i do listy kaskad klinicznie istotnych, odpowiadających potencjalnie niewłaściwemu przepisywaniu, zakwalifikowali dziewięć². Z listy celowo usunęli kaskady zwykle zamierzone i właściwe: niesteroidowy lek przeciwzapalny → gastropatia → lek chroniący błonę śluzową żołądka (inhibitor pompy protonowej, antagonista receptora H₂) oraz diuretyk → hipokaliemia → suplementacja potasu². Za zamierzoną uznali też kaskadę antybiotyk → zakażenie Clostridioides difficile → lek przeciwko temu zakażeniu, bo pierwszy lek zwykle kończy się, zanim zacznie się drugi².

Kaskada z listy niewłaściwych nadal może być rozsądnym wyborem, jeśli lekarz przepisał drugi lek świadomie, po rozważeniu sytuacji pacjenta, jego preferencji, danych naukowych i alternatyw². Lista nie zastępuje oceny klinicznej i nie obejmuje wszystkich istotnych kaskad². Kaskady niewłaściwe to jedna z grup omawianych przy lekach potencjalnie niewłaściwych u osób starszych.

Lista ThinkCascades

Lek wyjściowy	Działanie niepożądane	Lek dodany	Źródło
blokery kanałów wapniowych	obrzęki obwodowe	diuretyki	2
diuretyki	nietrzymanie moczu	leki stosowane w pęcherzu nadreaktywnym	2
leki przeciwpsychotyczne	objawy pozapiramidowe	leki przeciwparkinsonowskie	2
benzodiazepiny	zaburzenia poznawcze	inhibitory cholinoesterazy albo memantyna	2
benzodiazepiny	pobudzenie paradoksalne albo pobudzenie z odstawienia	leki przeciwpsychotyczne	2
selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny	bezsenność	leki nasenne	2
niesteroidowe leki przeciwzapalne	nadciśnienie tętnicze	leki hipotensyjne	2
leki przeciwmuskarynowe stosowane w nietrzymaniu moczu (np. oksybutynina, tolterodyna, solifenacyna)	zaburzenia poznawcze	inhibitory cholinoesterazy albo memantyna	2
leki blokujące receptory α1-adrenergiczne (np. doksazosyna, tamsulosyna)	hipotonia ortostatyczna, zawroty głowy	leki stosowane w zawrotach głowy (np. betahistyna, leki przeciwhistaminowe, benzodiazepiny)	2

Kaskady potwierdzone w badaniach

Kaskady potwierdzone w dużych badaniach populacyjnych dotyczą działań niepożądanych znanych i opisanych w charakterystykach produktów leczniczych, często występujących, a nie rzadkich reakcji.

Lek wyjściowy	Działanie niepożądane	Lek dodany	Źródło
blokery kanałów wapniowych (amlodypina)	obrzęki obwodowe	diuretyk pętlowy	4,5
inhibitory cholinoesterazy (donepezil)	nietrzymanie moczu	lek przeciwcholinergiczny stosowany w nietrzymaniu moczu	6,7
leki przeciwpsychotyczne (haloperydol)	objawy pozapiramidowe	lek przeciwparkinsonowski, w tym lewodopa	8,9
metoklopramid	objawy pozapiramidowe	lewodopa	10,11
niesteroidowe leki przeciwzapalne	wzrost ciśnienia tętniczego	lek hipotensyjny	12
diuretyki tiazydowe (hydrochlorotiazyd)	hiperurykemia, dna moczanowa	lek przeciwdnawy	13,14,15
inhibitory konwertazy angiotensyny (ramipryl)	suchy kaszel	lek przeciwkaszlowy	16,17

Blokery kanałów wapniowych i diuretyk pętlowy

Obrzęki po rozpoczęciu leczenia blokerem kanałów wapniowych często kończą się dołączeniem diuretyku pętlowego. W charakterystyce produktu z amlodypiną obrzęki należą do działań niepożądanych występujących bardzo często, a obrzęk okolicy kostek do występujących często⁵. W kanadyjskim badaniu kohortowym objęto 41 086 osób w wieku co najmniej 66 lat z nadciśnieniem tętniczym, które rozpoczęły leczenie blokerem kanałów wapniowych. W ciągu 90 dni diuretyk pętlowy wydano 1,4% z nich, wobec 0,7% osób rozpoczynających inhibitor konwertazy angiotensyny albo sartan i 0,5% osób rozpoczynających lek niezwiązany z ciśnieniem⁴. Po uwzględnieniu czynników zakłócających względne ryzyko wydania diuretyku pętlowego w porównaniu z inhibitorem konwertazy albo sartanem wyniosło 1,68 (95% CI 1,38–2,05) w pierwszym miesiącu, 2,26 (95% CI 1,76–2,92) w drugim i 2,40 (95% CI 1,84–3,13) w trzecim⁴. Związek utrzymywał się, choć nieco słabszy, do roku obserwacji i w podgrupie osób rozpoczynających amlodypinę⁴.

Inhibitory cholinoesterazy i leki na nietrzymanie moczu

U chorego z otępieniem, u którego po włączeniu inhibitora cholinoesterazy pojawiło się albo nasiliło nietrzymanie moczu, trzeba wziąć pod uwagę udział tego leku⁶. W charakterystyce produktu z donepezilem nietrzymanie moczu wymieniono jako działanie niepożądane występujące często⁷. W kanadyjskiej kohorcie 44 884 osób starszych z otępieniem chorzy otrzymujący inhibitor cholinoesterazy częściej dostawali następnie lek przeciwcholinergiczny stosowany w nietrzymaniu moczu (4,5% wobec 3,1%), ze skorygowanym względnym ryzykiem 1,55 (95% CI 1,39–1,72)⁶. Autorzy zwracają uwagę na ryzyko łączenia inhibitorów cholinoesterazy z lekami przeciwcholinergicznymi u chorych z otępieniem⁶. Lek przeciwcholinergiczny zwiększa obciążenie antycholinergiczne chorego z otępieniem, które można policzyć w kalkulatorze skali GABS. Lista ThinkCascades zawiera też kaskadę odwrotną: lek przeciwmuskarynowy na nietrzymanie moczu → zaburzenia poznawcze → inhibitor cholinoesterazy albo memantyna².

Leki przeciwpsychotyczne, metoklopramid i lewodopa

Przed rozpoczęciem leczenia dopaminergicznego u osoby starszej z objawami parkinsonowskimi trzeba wykluczyć polekowe pochodzenie tych objawów¹⁰. W charakterystyce produktu z haloperydolem zaburzenia pozapiramidowe były najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w zbiorczej analizie badań klinicznych (34%)⁹. W badaniu kliniczno-kontrolnym 3512 osób w wieku 65–99 lat, którym zlecono lek przeciwparkinsonowski, osoby przyjmujące leki przeciwpsychotyczne 5,4 razy częściej rozpoczynały taki lek (95% CI 4,8–6,1) i ponad dwukrotnie częściej lek dopaminergiczny (skorygowany iloraz szans 2,2, 95% CI 1,9–2,7)⁸. Autorzy przypisali wcześniejszemu stosowaniu leków przeciwpsychotycznych 37% wszystkich rozpoczęć leczenia dopaminergicznego w badanej populacji, a lek przeciwpsychotyczny kontynuowano u 71% leczonych w ten sposób⁸. W tej samej populacji lek przeciwpsychotyczny odstawiono przed włączeniem leku dopaminergicznego u 35% chorych, a przed włączeniem leku przeciwcholinergicznego u 12%¹⁸.

Metoklopramid działa podobnie. W charakterystyce produktu z metoklopramidem zaburzenia pozapiramidowe i objawy choroby Parkinsona wymieniono jako działania niepożądane występujące często¹¹. W badaniu kliniczno-kontrolnym w programie Medicaid osoby starsze przyjmujące metoklopramid trzy razy częściej rozpoczynały lek zawierający lewodopę niż osoby go nieprzyjmujące (iloraz szans 3,09, 95% CI 2,25–4,26)¹⁰. Ryzyko rosło z dawką dobową: iloraz szans wynosił 1,19 (95% CI 0,50–2,81) przy dawce do 10 mg, 3,33 (95% CI 1,98–5,58) przy dawce powyżej 10 do 20 mg i 5,25 przy dawce powyżej 20 mg¹⁰.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki hipotensyjne

Wzrost ciśnienia tętniczego u osoby starszej przyjmującej niesteroidowy lek przeciwzapalny może prowadzić do włączenia leku hipotensyjnego. W badaniu kliniczno-kontrolnym obejmującym 9411 osób w wieku co najmniej 65 lat, którym rozpoczęto leczenie hipotensyjne, skorygowany iloraz szans rozpoczęcia takiego leczenia u osób niedawno przyjmujących niesteroidowy lek przeciwzapalny wyniósł 1,66 (95% CI 1,54–1,80)¹². Iloraz szans rósł z dawką: 1,55 przy małych, 1,64 przy średnich i 1,82 przy dużych dawkach dobowych¹². Ta kaskada znalazła się na liście ThinkCascades².

Diuretyki tiazydowe i leki przeciwdnawe

Dna moczanowa u chorego leczonego tiazydem jest wskazaniem do oceny samego diuretyku, a nie tylko do włączenia leku przeciwdnawego. Charakterystyka produktu z hydrochlorotiazydem podaje, że lek może podwyższać stężenie kwasu moczowego w surowicy i wywołać dnę¹⁵. W kohorcie 9249 osób w wieku co najmniej 65 lat rozpoczynających leczenie hipotensyjne względne ryzyko rozpoczęcia leczenia przeciwdnawego wyniosło 1,99 (95% CI 1,21–3,26) dla samego tiazydu i 2,29 (95% CI 1,55–3,37) dla tiazydu z innym lekiem hipotensyjnym, a 1,00 dla leków hipotensyjnych innych niż tiazydy¹³. Ryzyko rosło istotnie przy dawkach odpowiadających co najmniej 25 mg hydrochlorotiazydu na dobę, a przy mniejszych dawkach nie było istotnego wzrostu¹³. Autorzy zauważyli, że część tych zleceń może dotyczyć leczenia bezobjawowej hiperurykemii¹³. W tajwańskiej kohorcie po dopasowaniu (po 4045 chorych w grupie) skorygowane względne ryzyko przepisania leku przeciwdnawego po tiazydzie wyniosło 2,23 w pierwszych 30 dniach, 2,07 w dniach 31–180 i 2,41 po 180 dniach¹⁴.

Inhibitory konwertazy angiotensyny i leki przeciwkaszlowe

Suchy kaszel u chorego leczonego inhibitorem konwertazy angiotensyny trzeba uwzględnić w diagnostyce różnicowej, zanim zostanie leczony lekiem przeciwkaszlowym¹⁷. Charakterystyka produktu z ramiprylem opisuje ten kaszel jako zwykle nieproduktywny, uporczywy i ustępujący po zaprzestaniu leczenia¹⁷. W holenderskiej analizie danych z aptek spośród 27 446 osób rozpoczynających inhibitor konwertazy 1054 rozpoczęło w ciągu pół roku także lek przeciwkaszlowy, przy czym 703 dostało go po inhibitorze, a 351 przed nim (skorygowany współczynnik sekwencji 2,2, 95% CI 1,9–2,4)¹⁶. Autorzy oszacowali, że lekiem przeciwkaszlowym leczy się około 15% przypadków kaszlu wywołanego inhibitorem konwertazy, zamiast zalecanej zamiany tego leku¹⁶. W kolejnym badaniu tego zespołu chorzy, którzy dostali lek przeciwkaszlowy z powodu inhibitora konwertazy, przyjmowali inhibitor regularnie w 52,4% przypadków, wobec 75,5% chorych leczonych przeciwkaszlowo z innej przyczyny¹⁹.

Jak wykrywa się kaskady w danych o lekach

Kaskady w populacji wykrywa się w bazach danych o wydanych lekach, w badaniach kohortowych, kliniczno-kontrolnych i przekrojowych³. Metodą przeznaczoną do tego celu jest analiza symetrii sekwencji recept (prescription sequence symmetry analysis), którą opisał Hallas w 1996 roku²⁰. Badacz wybiera osoby, które w określonym czasie rozpoczęły oba leki, i liczy, ile z nich zaczęło od leku A, a ile od leku B. Jeśli lek A nie wywołuje objawu leczonego lekiem B, obie kolejności powinny występować równie często, a nadwyżka osób zaczynających od leku A wskazuje na związek²⁰. Czynniki zakłócające, które są stałe w czasie, rzadko zaburzają tę symetrię, dlatego metoda dobrze nadaje się do przesiewowego wykrywania sygnałów²⁰. W pierwszej pracy Hallas wykazał w ten sposób nadwyżkę rozpoczęć leków przeciwdepresyjnych po inhibitorach konwertazy angiotensyny (współczynnik 1,29, 95% CI 1,08–1,56) i blokerach kanałów wapniowych (1,31, 95% CI 1,14–1,51)²⁰.

Wynik analizy symetrii sekwencji jest sygnałem, a nie dowodem przyczynowości u konkretnego pacjenta. W przeglądzie systematycznym porównującym tę metodę z klasycznymi badaniami kohortowymi i kliniczno-kontrolnymi analiza symetrii sekwencji dawała zwykle niższe oszacowania efektu i miała mniejszą moc, choć wniosek opierał się na danych tylko z dwóch badań²¹. Badania kohortowe, takie jak praca o blokerach kanałów wapniowych, porównują z kolei osoby rozpoczynające lek wyjściowy z osobami rozpoczynającymi inny lek hipotensyjny albo lek niezwiązany⁴.

Jak rozpoznać kaskadę u pacjenta

Działania niepożądane leków trzeba uwzględniać w diagnostyce różnicowej każdego nowego objawu, szczególnie u osób starszych i u pacjentów, którzy w ciągu poprzednich 12 miesięcy rozpoczęli nowy lek³. Podczas przeglądu lekowego kaskadę ujawnia odtworzenie kolejności przepisywania leków, które bywa trudne przy przejściach między miejscami opieki i przy wielu lekarzach prowadzących².

O wadze kaskady według ekspertów decydowały przede wszystkim ciężkość działania niepożądanego wywołanego lekiem wyjściowym i to, czy działaniem tym można pokierować bez dołączania drugiego leku². Znaczenie miały też częstość stosowania leków i samej kaskady oraz dostępność bezpieczniejszych alternatyw dla leku wyjściowego².