Majaczenie polekowe

Majaczenie polekowe to ostre, zmienne w ciągu doby zaburzenie uwagi i funkcji poznawczych, którego przyczyną albo jedną z przyczyn jest lek, jego zatrucie albo odstawienie. Klasyfikacja DSM-5 wprost wymienia wśród przyczyn majaczenia działanie leku i jego odstawienie, obok choroby somatycznej i toksyny¹. Przy przeglądzie leczenia chorego z nagłą zmianą stanu psychicznego oznacza to przejrzenie listy leków jako pierwszy krok, bo autorzy przeglądu w Lancecie nazywają ocenę leków postępowaniem o dużej wydajności i zalecają w pierwszej kolejności ograniczenie leków psychoaktywnych wszędzie, gdzie to możliwe².

Definicja i postacie majaczenia

Majaczenie rozpoznaje się klinicznie, a podstawą są nagły początek, zmienność objawów i zaburzenia uwagi. DSM-5 wymaga zaburzenia uwagi i świadomości otoczenia, które rozwija się w krótkim czasie (zwykle od kilku godzin do kilku dni), stanowi ostrą zmianę wobec stanu wyjściowego i ma zmienne nasilenie w ciągu doby. Do tego dochodzi dodatkowe zaburzenie funkcji poznawczych, na przykład pamięci, orientacji, mowy, zdolności wzrokowo-przestrzennych albo spostrzegania¹. Zaburzeń tych nie może lepiej tłumaczyć wcześniejsze zaburzenie neuropoznawcze i nie mogą one występować w stanie ciężko obniżonej przytomności, takim jak śpiączka, a wywiad, badanie albo wyniki badań muszą wskazywać na ich bezpośrednią przyczynę somatyczną, zatrucie albo odstawienie substancji, w tym leku, ekspozycję na toksynę albo kilka przyczyn naraz¹. Europejskie i amerykańskie towarzystwo majaczenia zalecają, by każdy stan obniżonej przytomności z wyjątkiem śpiączki traktować jako mieszczący się w spektrum majaczenia, bo chory zbyt senny, by wykonać test uwagi, w wąskiej interpretacji kryteriów nie zostałby rozpoznany¹.

Postać hipoaktywną łatwiej przeoczyć, dlatego wytyczne NICE każą zwracać szczególną uwagę na wycofanie, spowolnione reakcje, mniejszą ruchliwość, gorszą koncentrację i zmniejszony apetyt³. NICE opisuje majaczenie hiperaktywne jako postać, w której chory ma wzmożone pobudzenie i bywa niespokojny, pobudzony albo agresywny, a hipoaktywne jako postać, w której chory staje się wycofany, cichy i senny³. Postać przeważająco hipoaktywna jest częstsza u osób starszych i wiąże się na ogół z gorszym rokowaniem, chorzy z alkoholowym zespołem abstynencyjnym częściej mają postać hiperaktywną, a u tego samego chorego obie postacie mogą się zmieniać w ciągu doby². W badaniu MIND-USA u chorych na oddziale intensywnej terapii z niewydolnością oddechową albo wstrząsem majaczenie wystąpiło u 566 z 1183 włączonych, a 89% z nich miało postać hipoaktywną⁴. Nasilenie odstawiennego zespołu alkoholowego, który trzeba odróżnić od majaczenia polekowego, ocenia się w skali CIWA-Ar.

Rozpoznanie przesiewowe: CAM i 4AT

U chorego z nagłą zmianą zachowania NICE zaleca ocenę testem 4AT, a na oddziale intensywnej terapii i w sali pooperacyjnej skalą CAM-ICU albo ICDSC. Jeśli wynik wskazuje na majaczenie, ostateczne rozpoznanie stawia lekarz albo inny profesjonalista z odpowiednim doświadczeniem³. Skale sedacji, takie jak RASS, nie są ani czułe, ani swoiste dla majaczenia i nie powinny być stosowane samodzielnie, bez oceny uwagi i funkcji poznawczych².

CAM (Confusion Assessment Method) opracował zespół ekspertów jako narzędzie dla lekarzy niebędących psychiatrami, oparte na kryteriach DSM-III-R. Algorytm wymaga obecności dwóch cech: ostrego początku z falującym przebiegiem oraz zaburzeń uwagi, i do tego jednej z dwóch kolejnych: zdezorganizowanego myślenia albo zmienionego poziomu przytomności. Wypełnienie zajmuje mniej niż 5 minut⁵. 4AT składa się z czterech części: oceny czujności, krótkiego testu orientacji AMT4, testu uwagi polegającego na wymienianiu miesięcy wstecz oraz oceny ostrej zmiany albo fluktuacji stanu psychicznego. Wynik mieści się w zakresie 0–12, a 4 punkty i więcej wskazują na możliwe majaczenie⁶. Chory zbyt senny, by wykonać oba testy poznawcze, otrzymuje w 4AT wynik wskazujący na możliwe majaczenie, co autorzy walidacji uznają za podejście najbezpieczniejsze⁶.

Narzędzie	Badana populacja i wzorzec	Czułość i swoistość	Źródło
CAM	56 chorych w wieku 65–98 lat z oddziałów internistycznych i poradni geriatrycznej w dwóch ośrodkach, wzorcem było rozpoznanie psychiatry	czułość 100% i 94%, swoistość 95% i 90% (odpowiednio w ośrodku 1 i 2), zgodność między oceniającymi kappa 0,81–1,0	5
4AT, badanie walidacyjne	234 chorych w wieku od 70 lat na oddziale geriatrii ostrej i rehabilitacji, test wykonywał geriatra w ciągu 24 godzin od przyjęcia, wzorcem były kryteria DSM-IV-TR	czułość 89,7%, swoistość 84,1% przy progu 4 punktów	6
4AT, metaanaliza	17 badań (3702 obserwacje) u osób od 65 lat: interna, chirurgia, dom opieki, szpitalny oddział ratunkowy	łączna czułość 0,88 (95% CI 0,80–0,93), łączna swoistość 0,88 (95% CI 0,82–0,92)	7

W badaniu walidacyjnym 4AT pole pod krzywą ROC wyniosło 0,92 u chorych bez otępienia i 0,89 u chorych z otępieniem⁶. Gdy trudno odróżnić majaczenie od otępienia albo majaczenie nałożone na otępienie, NICE zaleca najpierw leczyć majaczenie³.

Czynniki ryzyka

NICE uznaje za zagrożonego majaczeniem każdego chorego przyjętego do szpitala albo opieki długoterminowej, u którego występuje choć jeden z czynników: wiek od 65 lat, obecne albo przebyte zaburzenia poznawcze albo otępienie, świeże złamanie szyjki kości udowej albo ciężka choroba³. Majaczenie powstaje zwykle z nałożenia się podatności chorego i czynników wyzwalających, więc u chorego bardzo podatnego, na przykład z otępieniem i wielochorobowością, może je wywołać nawet pojedyncza dawka leku nasennego². W przeglądzie modeli predykcyjnych najczęstszymi czynnikami obecnymi przy przyjęciu były otępienie albo zaburzenia poznawcze, upośledzenie sprawności, upośledzenie wzroku, nadużywanie alkoholu w wywiadzie i wiek powyżej 70 lat, a u chorych internistycznych wśród czynników wyzwalających przeważały wielolekowość, leki psychoaktywne i unieruchomienie fizyczne².

W prospektywnym badaniu kohortowym u chorych od 70 lat na oddziałach internistycznych niezależnymi czynnikami wyzwalającymi majaczenie okazały się unieruchomienie fizyczne (względne ryzyko 4,4, 95% CI 2,5–7,9), niedożywienie (4,0, 95% CI 2,2–7,4), dołączenie więcej niż trzech leków (2,9, 95% CI 1,6–5,4), cewnik w pęcherzu moczowym (2,4, 95% CI 1,2–4,7) i jakiekolwiek zdarzenie jatrogenne (1,9, 95% CI 1,1–3,2)⁸. Każdy z tych czynników poprzedzał wystąpienie majaczenia o ponad 24 godziny, a w kohorcie walidacyjnej majaczenie wystąpiło u 4% chorych bez żadnego czynnika, u 20% z jednym albo dwoma i u 35% z trzema lub więcej⁸.

Leki wywołujące lub nasilające majaczenie

U chorego zagrożonego majaczeniem nie należy włączać nowych benzodiazepin, a przy tych już przyjmowanych należy rozważyć zmniejszenie dawki albo odstawienie. Takie zalecenie sformułowali autorzy przeglądu systematycznego 14 badań prospektywnych, w którym ryzyko majaczenia zwiększały benzodiazepiny (iloraz szans 3,0, 95% CI 1,3–6,8), opioidy (2,5, 95% CI 1,2–5,2), pochodne dihydropirydyny (2,4, 95% CI 1,0–5,8) i prawdopodobnie leki przeciwhistaminowe (1,8, 95% CI 0,7–4,5)⁹. Opioidy według tych autorów należy przepisywać ostrożnie, pamiętając, że nieleczony silny ból sam może wywołać majaczenie. Dla leków przeciwpsychotycznych (0,9, 95% CI 0,6–1,3) i digoksyny (0,5, 95% CI 0,3–0,9) zwiększenia ryzyka nie stwierdzono, a dla antagonistów receptora H₂, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwparkinsonowskich, glikokortykosteroidów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych i leków przeciwmuskarynowych wynik pozostał niepewny⁹. NICE zaleca przegląd leczenia u każdego zagrożonego chorego przyjmującego wiele leków, z uwzględnieniem zarówno rodzaju, jak i liczby leków³.

Leki o działaniu antycholinergicznym sumują swoje działanie, dlatego u starszego chorego liczy się łączne obciążenie, a nie pojedynczy lek. W metaanalizie dziewięciu prospektywnych badań kohortowych (3791 hospitalizowanych osób starszych) obciążenie antycholinergiczne było istotnie większe u chorych z majaczeniem niż bez niego, ale różnica punktów między grupami była niewielka¹⁰. Mechanizmy, które najczęściej łączy się z majaczeniem, to względny niedobór cholinergiczny albo nadmiar dopaminy, co odpowiada działaniom niepożądanym leków antycholinergicznych i dopaminergicznych². Obciążenie leczenia lekami antycholinergicznymi ocenia się w skali GABS, a zasady jego zmniejszania omawia hasło obciążenie antycholinergiczne.

Substancja	Grupa	Co mówi źródło	Źródło
diazepam	benzodiazepina	ChPL Relanium 5 mg wymienia stan splątania (częstość nieznana) i reakcje paradoksalne, w tym dezorientację, urojenia i halucynacje, częstsze u dzieci i osób w podeszłym wieku, a po ich wystąpieniu każe przerwać leczenie. Nagłe odstawienie u chorego uzależnionego może wywołać splątanie, a w cięższych przypadkach omamy i drgawki	11
lorazepam	benzodiazepina	ChPL Lorafen 1 mg wymienia rzadko stany splątania i dezorientacji, występujące najczęściej na początku leczenia i u pacjentów w podeszłym wieku, a reakcje paradoksalne opisuje jako najczęstsze po alkoholu, u pacjentów w podeszłym wieku i u chorych psychicznie	12
tramadol	opioid	ChPL Tramal 50 mg wymienia rzadko omamy, stan splątania i majaczenie, a wśród ogólnych objawów toksyczności opioidów u osób z bardzo szybkim metabolizmem przez CYP2D6 podaje splątanie i senność	13
morfina	opioid	ChPL MST Continus 10 mg wymienia często zmiany funkcji poznawczych i sensorycznych, w tym stan splątania, a niezbyt często halucynacje, i podaje, że osoby w podeszłym wieku wykazują większą wrażliwość na morfinę	14
hydroksyzyna	lek przeciwhistaminowy o działaniu antycholinergicznym	ChPL Atarax 25 mg nie zaleca stosowania u osób w podeszłym wieku, między innymi z powodu działania przeciwcholinergicznego, i wymienia niezbyt często pobudzenie i splątanie, a rzadko dezorientację i omamy	15
oksybutynina	lek przeciwmuskarynowy	ChPL Driptane 5 mg opisuje antycholinergiczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (omamy, pobudzenie, splątanie, senność), zaleca rozważenie przerwania leczenia albo zmniejszenia dawki po jego wystąpieniu i wymienia często stany dezorientacji, a delirium z częstością nieznaną	16
prednizon	glikokortykosteroid	ChPL Encorton 5 mg podaje, że zaburzenia psychiczne, w tym majaczenie, pojawiają się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia i zależą od dawki, a po wystąpieniu psychozy każe w miarę możliwości zmniejszyć dawkę albo odstawić lek	17
cyprofloksacyna	fluorochinolon	ChPL Cipronex 500 mg wymienia rzadko splątanie i dezorientację oraz omamy, a bardzo rzadko reakcje psychotyczne	18
lewodopa z benserazydem	lek przeciwparkinsonowski	ChPL Madopar 250 mg wymienia stan splątania, halucynacje i dezorientację, przy czym dwa ostatnie mogą pojawiać się szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku i z takimi zaburzeniami w wywiadzie	19

Odstawienie benzodiazepiny u chorego, który przyjmował ją długo, wymaga stopniowego zmniejszania dawki, bo nagłe przerwanie może samo wywołać splątanie i omamy¹¹. Dawki równoważne przy zamianie benzodiazepin pokazuje kalkulator przeliczania benzodiazepin, a przy zamianie opioidu kalkulator ekwiwalentu morfiny. ChPL Tramal ostrzega, że zespół serotoninowy może obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną i zaburzenia nerwowo-mięśniowe, więc u chorego przyjmującego tramadol z innym lekiem serotoninergicznym trzeba uwzględnić także zespół serotoninowy¹³.

Zapobieganie niefarmakologiczne

Najskuteczniejszym sposobem zapobiegania majaczeniu są wieloskładnikowe działania niefarmakologiczne skierowane na czynniki ryzyka, wdrożone od przyjęcia do szpitala. W kontrolowanym badaniu z prospektywnym doborem par u 852 chorych od 70 lat na oddziale internistycznym protokoły postępowania obejmowały sześć czynników ryzyka: zaburzenia poznawcze, brak snu, unieruchomienie, upośledzenie wzroku, upośledzenie słuchu i odwodnienie²⁰. Majaczenie wystąpiło u 9,9% chorych w grupie interwencji i u 15,0% w grupie zwykłej opieki (iloraz szans 0,60, 95% CI 0,39–0,92), mniejsza była też łączna liczba dni z majaczeniem i liczba epizodów, natomiast nasilenie majaczenia i częstość nawrotów nie różniły się. W grupie interwencji rzadziej stosowano leki nasenne²⁰. Na tym badaniu opiera się program HELP (Hospital Elder Life Program), który obejmuje między innymi reorientację, zajęcia terapeutyczne, ograniczanie leków psychoaktywnych, wczesne uruchamianie, poprawę snu, nawodnienie i odżywienie oraz zapewnienie okularów i aparatów słuchowych².

W metaanalizie 14 badań interwencje wieloskładnikowe zmniejszały częstość majaczenia (iloraz szans 0,47, 95% CI 0,38–0,58) i częstość upadków (0,38, 95% CI 0,25–0,60)²¹. Przegląd Cochrane z 2016 roku potwierdził zmniejszenie częstości majaczenia w porównaniu ze zwykłą opieką (ryzyko względne 0,69, 95% CI 0,59–0,81, siedem badań, 1950 uczestników, dowody umiarkowanej jakości), a u chorych z wcześniejszym otępieniem efekt pozostał niepewny²².

NICE zaleca, by w ciągu 24 godzin od przyjęcia ocenić zagrożonego chorego i wdrożyć dopasowany pakiet działań, który prowadzi przeszkolony zespół wielodyscyplinarny³. Pakiet obejmuje reorientację (oświetlenie, zegar i kalendarz w zasięgu wzroku, odwiedziny bliskich), zapobieganie odwodnieniu i zaparciom, ocenę niedotlenienia, leczenie zakażeń i unikanie niepotrzebnego cewnikowania, uruchamianie, ocenę i leczenie bólu, przegląd leków, odżywianie, korekcję zaburzeń wzroku i słuchu oraz ochronę snu, w tym planowanie podawania leków tak, by nie budzić chorego³.

Farmakoterapia: co mówią wytyczne i przeglądy

Leczenie majaczenia zaczyna się od znalezienia i usunięcia przyczyny, a lek przeciwpsychotyczny jest rozwiązaniem doraźnym dla chorego w silnym niepokoju albo zagrażającego sobie lub innym. NICE zaleca u chorego z rozpoznanym majaczeniem rozpoznanie i leczenie możliwej przyczyny albo kilku przyczyn, zapewnienie komunikacji, reorientacji i uspokojenia z pomocą bliskich, a u chorego w silnym niepokoju albo stanowiącego zagrożenie najpierw słowne i pozasłowne techniki deeskalacji³. Dopiero gdy deeskalacja jest nieskuteczna albo niewłaściwa, NICE każe rozważyć krótkotrwałe podanie haloperydolu (zwykle przez tydzień lub krócej), rozpocząć od najmniejszej klinicznie właściwej dawki, zwiększać ją ostrożnie według objawów i uwzględnić ostrzeżenia MHRA o ryzyku sercowym i neurologicznym, zwłaszcza u osób z chorobą Parkinsona albo otępieniem z ciałami Lewy’ego³. Jeśli majaczenie nie ustępuje, NICE zaleca ponowne poszukanie przyczyn i obserwację w kierunku otępienia³.

Przeglądy i badania z randomizacją nie wykazały, by leki przeciwpsychotyczne skracały majaczenie albo poprawiały rokowanie. Przegląd Cochrane obejmujący dziewięć badań (727 uczestników) u hospitalizowanych dorosłych poza oddziałem intensywnej terapii kończy się wnioskiem: „Na podstawie dostępnych danych słabej jakości stwierdziliśmy, że leki przeciwpsychotyczne nie zmniejszały nasilenia majaczenia, nie prowadziły do ustąpienia objawów ani nie zmieniały śmiertelności”²³. Żadne z włączonych badań nie podało czasu trwania majaczenia, a działania niepożądane opisywano rzadko i niejednolicie²³. W badaniu z placebo w opiece paliatywnej (247 chorych) objawy majaczenia po trzech dniach były nasilone bardziej po rysperydonie i haloperydolu niż po placebo, objawów pozapiramidowych było więcej w obu grupach leczonych, a przeżycie było lepsze w grupie placebo niż w grupie haloperydolu (współczynnik ryzyka 1,73, 95% CI 1,20–2,50)²⁴. Na oddziale intensywnej terapii haloperydol i zyprazydon w porównaniu z placebo nie zmieniły istotnie liczby dni przeżytych bez majaczenia i śpiączki⁴. W zapobieganiu majaczeniu przegląd Cochrane nie znalazł jasnych dowodów skuteczności leków przeciwpsychotycznych jako grupy, inhibitorów cholinoesterazy ani melatoniny²².

W Polsce haloperydol ma zarejestrowane wskazanie „doraźne leczenie majaczenia, po niepowodzeniu leczenia niefarmakologicznego”²⁵. ChPL Haloperidol WZF 1 mg podaje w tym wskazaniu u dorosłych 1–10 mg na dobę doustnie w dawce pojedynczej albo w 2–3 dawkach podzielonych, z rozpoczęciem od najniższej możliwej dawki, a u osób w podeszłym wieku dawkę początkową równą połowie najmniejszej dawki zalecanej dla dorosłych i dawkę maksymalną 5 mg na dobę²⁵. Ta sama ChPL przeciwwskazuje haloperydol między innymi w chorobie Parkinsona, otępieniu z ciałami Lewy’ego, przy wydłużonym odstępie QTc i przy jednoczesnym stosowaniu leków wydłużających odstęp QT. Zaleca też EKG przed leczeniem, wyrównanie hipokaliemii i hipomagnezemii oraz odstawienie leku, gdy QTc przekroczy 500 ms²⁵. U osób w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem leki przeciwpsychotyczne zwiększają ryzyko zgonu, a badania obserwacyjne łączą leczenie haloperydolem osób starszych ze zwiększoną umieralnością, najwyraźniejszą w pierwszych 30 dniach²⁵. Odstęp QT skorygowany o częstość rytmu liczy kalkulator QTc, a przed podaniem haloperydolu trzeba sprawdzić, czy chory nie przyjmuje leków wydłużających odstęp QT²⁵.

Czego unikać

W majaczeniu niezwiązanym z odstawieniem alkoholu nie należy leczyć objawów benzodiazepinami. Przegląd Cochrane nie znalazł odpowiednio kontrolowanych badań, które uzasadniałyby ich stosowanie u hospitalizowanych chorych, i stwierdził, że obecnie nie można ich zalecać²⁶. Unieruchomienie fizyczne i alarmy łóżkowe zwiększają ryzyko i utrwalenie majaczenia oraz ryzyko urazu, dlatego autorzy przeglądu w Lancecie zalecają ich unikanie². Ci sami autorzy zwracają uwagę, że leki przeciwpsychotyczne i uspokajające mogą zmniejszać pobudzenie, ale mogą też zamieniać majaczenie hiperaktywne w hipoaktywne, które łatwo przeoczyć, oraz wydłużać czas trwania majaczenia i zaburzeń poznawczych².

W przeglądzie leczenia chorego z majaczeniem albo zagrożonego nim powtarzają się te same zadania: odstawić albo stopniowo zmniejszyć dawkę benzodiazepiny, ograniczyć leki antycholinergiczne i przeciwhistaminowe, zrewidować opioid, nie zostawiając bólu bez leczenia, sprawdzić świeżo dołączone leki i liczbę leków dołączonych w czasie pobytu, a przed podaniem haloperydolu wykluczyć przeciwwskazania z ChPL i ocenić odstęp QTc^9,8,25.