Złośliwy zespół neuroleptyczny: rozpoznanie i postępowanie

Na oddziale internistycznym starszy pacjent z majaczeniem dostaje lek przeciwpsychotyczny, a dzień czy dwa później ma gorączkę, jest sztywny, spocony i coraz mniej kontaktowy. Pierwsza myśl to zakażenie i antybiotyk. Druga powinna dotyczyć karty zleceń, bo złośliwy zespół neuroleptyczny to rzadka, zagrażająca życiu reakcja na leki blokujące receptory dopaminowe, która przebiega z gorączką, sztywnością mięśni, zaburzeniami świadomości i chwiejnością układu autonomicznego¹. Te same objawy może wywołać nagłe odstawienie leków dopaminergicznych, dlatego międzynarodowy konsensus ekspertów zalicza do kryteriów zarówno niedawną ekspozycję na antagonistę dopaminy, jak i odstawienie agonisty dopaminy². Dla farmaceuty oznacza to, że pytanie o niedawno włączony, zwiększony albo odstawiony lek należy zadać, zanim gorączkę uzna się za infekcję.

Gorączka, sztywność i zmieniony stan świadomości

Zespół podejrzewa się u chorego, u którego po leku przeciwpsychotycznym pojawiają się jednocześnie wysoka gorączka i uogólniona sztywność mięśni. Przegląd Tse i współautorów opisuje gorączkę jako zwykle bardzo wysoką, bez dreszczy i słabo reagującą na zwykłe leki przeciwgorączkowe, a sztywność jako uogólnioną i symetryczną, od niewielkiego wzmożenia napięcia po opistotonus¹. Zaburzenia świadomości mają postać majaczenia z wahaniami przytomności, a chwiejność autonomiczna objawia się zmiennym rytmem serca, chwiejnym nadciśnieniem i obfitymi potami¹.

Charakterystyki produktów leczniczych opisują ten sam zestaw objawów. ChPL Haloperidol WZF nazywa zespół rzadką reakcją osobniczą z wysoką gorączką, uogólnionym wzmożonym napięciem mięśniowym, dysfunkcją układu autonomicznego, zaburzeniami świadomości i podwyższoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej, a hipertermię uznaje za częsty wczesny objaw³. ChPL Rispolept dodaje mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostrą niewydolność nerek jako możliwe objawy dodatkowe⁴.

W badaniach laboratoryjnych typowa jest duża aktywność kinazy kreatynowej i leukocytoza. Według Tse i współautorów aktywność kinazy w tym zespole zwykle przekracza 1000 j./l, podczas gdy unieruchomienie i wstrzyknięcia domięśniowe podnoszą ją zwykle poniżej 600 j./l, a malejąca aktywność kinazy pozwala śledzić poprawę¹. Przy właściwym leczeniu zespół ustępuje zwykle w ciągu 3–14 dni, a najczęstszymi ciężkimi powikłaniami są zachłystowe zapalenie płuc i ostra niewydolność nerek w przebiegu mioglobinurii¹.

Brak sztywności albo niska gorączka nie wykluczają zespołu. ChPL Tiapridal wymienia przypadki nietypowe, z hipertermią bez sztywności mięśni albo z niższą gorączką, i nakazuje przerwać leczenie tiaprydem już przy niewyjaśnionej hipertermii⁵. Tse i współautorzy podają, że postacie nietypowe opisywano częściej przy lekach przeciwpsychotycznych drugiej generacji, między innymi przy klozapinie i arypiprazolu¹.

Kryteria konsensusu ekspertów

Najczęściej cytowane kryteria rozpoznania ustalił w 2011 roku międzynarodowy panel 17 lekarzy (psychiatrów, neurologów, anestezjologów i lekarzy medycyny ratunkowej) metodą delficką. Panel uzgodnił listę kryteriów, ich względną wagę oraz wartości progowe dla kryteriów ilościowych².

Kryterium	Wartość progowa	Źródło
niedawna ekspozycja na antagonistę dopaminy albo odstawienie agonisty dopaminy	–	2
hipertermia	powyżej 38,0 °C (100,4 °F) w co najmniej dwóch pomiarach	2
sztywność mięśni	–	2
zmiana stanu psychicznego	–	2
zwiększona aktywność kinazy kreatynowej	co najmniej 4-krotność górnej granicy normy	2
chwiejność układu współczulnego: wzrost ciśnienia tętniczego	o co najmniej 25% powyżej wartości wyjściowej	2
chwiejność układu współczulnego: wahania ciśnienia tętniczego	zmiana o co najmniej 20 mm Hg rozkurczowego albo o co najmniej 25 mm Hg skurczowego w ciągu 24 godzin	2
tachykardia z przyspieszeniem oddechu	tętno o co najmniej 25% i częstość oddechów o co najmniej 50% powyżej wartości wyjściowej	2
ujemne wyniki badań w kierunku innych przyczyn	–	2

Kryteria mają porządkować ocenę kliniczną, a nie ją zastępować. Sami autorzy zastrzegli, że przed użyciem w praktyce klinicznej wymagają walidacji². W badaniu walidacyjnym na 221 zgłoszeniach do krajowej konsultacji telefonicznej najlepszą zgodność z kryteriami DSM-IV-TR (zmodyfikowanymi tak, by dopuszczały sztywność mniejszą niż „ciężka”) dała suma 74 punktów priorytetowych, przy czułości 69,6% i swoistości 90,7%⁶. Około 30% przypadków spełniających zmodyfikowane kryteria DSM nie osiągało więc tego progu.

Jak często występuje i kto jest bardziej narażony

Zespół jest rzadki, ale obarczony istotną śmiertelnością. W fińskiej kohorcie chorych na schizofrenię częstość wynosiła 1,99 na 10 000 osobolat⁷, a w duńskich rejestrach zespół rozpoznano u 0,04% z 224 372 chorych z rozpoznaniem psychiatrycznym⁸. W kohorcie fińskiej w ciągu 30 dni zmarło 4,7% chorych, a w ciągu roku 15,1%⁷.

Najsilniej z ryzykiem wiąże się zmiana leczenia przeciwpsychotycznego, a nie sam lek. W badaniu Guinarta i współautorów ryzyko zwiększało dołączenie kolejnego leku przeciwpsychotycznego (OR 5,00), zmniejszenie liczby leków albo zamiana leku (OR 2,43), dawka większa niż 2 dawki dobowe zdefiniowane (DDD) (OR 3,15), jednoczesne stosowanie leków przeciwcholinergicznych (OR 2,26), litu (OR 2,16) i benzodiazepin (OR 2,02) oraz choroba sercowo-naczyniowa (OR 1,73)⁷. Łączną dawkę kilku leków przeciwpsychotycznych łatwiej porównać po przeliczeniu na ekwiwalent chlorpromazyny, a sumę leków przeciwcholinergicznych ocenia się jako obciążenie antycholinergiczne.

W hiszpańskim badaniu kliniczno-kontrolnym z zespołem wiązały się świeżo włączony albo zwiększony lek przeciwpsychotyczny, podanie domięśniowe, duża dawka, pobudzenie psychoruchowe i niepełnosprawność intelektualna, a temperatura otoczenia nie miała znaczenia⁹. U chorych z chorobą afektywną dwubiegunową ryzyko zwiększały płeć męska, odwodnienie, splątanie, majaczenie i objawy pozapiramidowe¹⁰. ChPL Rispolept ostrzega, że chorzy z chorobą Parkinsona i otępieniem z ciałami Lewy’ego mogą mieć zwiększone ryzyko zespołu i zwiększoną wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne⁴.

Leki, po których trzeba o nim pomyśleć

Zespół może wywołać każdy lek przeciwpsychotyczny, typowy i atypowy, a także leki przeciwwymiotne blokujące receptory dopaminowe. Przegląd Tse i współautorów stwierdza, że z każdym lekiem przeciwpsychotycznym powiązano opisy przypadków zespołu, a wśród innych leków wymienia metoklopramid¹. Dane o różnicach między grupami są sprzeczne. W badaniu duńskim ryzyko zwiększały leki pierwszej generacji o dużej sile działania (OR 23,41), o średniej sile działania (OR 4,81), leki drugiej generacji (OR 4,66) i postacie o przedłużonym działaniu (OR 4,53)⁸, natomiast w kohorcie fińskiej ryzyko nie różniło się ani między pierwszą a drugą generacją, ani między postacią doustną a długo działającą postacią do wstrzykiwań⁷. Lek atypowy nie zwalnia więc z czujności.

Substancja	Co mówi ChPL (p. 4.4, 4.5)	Źródło
haloperydol	Haloperidol WZF 1 mg: niezwłocznie przerwać podawanie leku przeciwpsychotycznego, leczyć objawowo i obserwować chorego (4.4). Po jednoczesnym stosowaniu z litem zgłaszano między innymi złośliwy zespół neuroleptyczny (4.5)	3
olanzapina	Zyprexa 10 mg: przy objawach zespołu albo wysokiej gorączce o niewyjaśnionej przyczynie odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę (4.4)	11
kwetiapina	Ketrel 100 mg: w razie objawów przerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie (4.4)	12
rysperydon	Rispolept 1 mg: przerwać stosowanie wszystkich leków przeciwpsychotycznych (4.4)	4
klozapina	Klozapol 25 mg: chorego z gorączką zbadać w kierunku zakażenia i agranulocytozy, przy wysokiej gorączce rozważyć zespół, po potwierdzeniu natychmiast przerwać leczenie (4.4). Jednoczesne stosowanie litu i innych leków działających na OUN może zwiększać ryzyko (4.5)	13
arypiprazol	Abilify 10 mg: przy objawach zespołu albo niewyjaśnionej wysokiej gorączce przerwać wszystkie leki przeciwpsychotyczne (4.4)	14
sulpiryd	Sulpiryd Hasco 200 mg: przerwać wszystkie leki przeciwpsychotyczne, a przy nieuzasadnionym wzroście temperatury przerwać sulpiryd do wyjaśnienia przyczyny gorączki (4.4)	15
tiapryd	Tiapridal 100 mg: zachować ostrożność przy łączeniu z innymi neuroleptykami i lekami wywołującymi zespół (4.4, 4.5)	5
metoklopramid	Metoclopramidum Polpharma 10 mg: zespół zgłaszano po samym metoklopramidzie i w skojarzeniu z neuroleptykami, w razie objawów natychmiast przerwać lek (4.4)	16
tietylperazyna	Torecan 6,5 mg: pochodne fenotiazyny mogą spowodować zespół, w takim przypadku natychmiast przerwać leczenie (4.4)	17

U chorych z parkinsonizmem ten sam zespół może wywołać nagłe odstawienie leków dopaminergicznych. ChPL Madopar zakazuje nagłego odstawiania lewodopy, bo może to wywołać zagrażający życiu stan przypominający złośliwy zespół neuroleptyczny, i dopuszcza w leczeniu, po szczegółowej ocenie, ponowne włączenie leku¹⁸. ChPL Nakom zaleca staranną obserwację chorych, którym nagle zmniejszono dawkę lewodopy z karbidopą albo ją odstawiono, zwłaszcza gdy przyjmują leki przeciwpsychotyczne¹⁹, a ChPL Amantix ostrzega, że chorzy przyjmujący jednocześnie neuroleptyk i amantadynę są po nagłym przerwaniu amantadyny narażeni na zagrażający życiu zespół²⁰. U chorego z parkinsonizmem, który trafia do szpitala albo przestaje przyjmować leki doustnie, ciągłość leczenia lewodopą i amantadyną sprawdza się więc tak samo starannie jak nowe zlecenia (zob. zespoły odstawienia leków).

Od czego go odróżnić

Rozpoznanie wymaga wykluczenia innych przyczyn gorączki ze sztywnością. Tse i współautorzy wymieniają wśród nich zakażenia ośrodkowego układu nerwowego, zatrucie litem, udar cieplny, katatonię złośliwą, ośrodkowy zespół antycholinergiczny, hipertermię złośliwą i zespół serotoninowy¹.

Zespół serotoninowy

Od zespołu serotoninowego odróżnia go przede wszystkim brak pobudzenia nerwowo-mięśniowego: w złośliwym zespole neuroleptycznym nie ma klonusów i hiperrefleksji, jest spowolnienie ruchowe i sztywność typu rury ołowianej²¹. U chorych przyjmujących jednocześnie neuroleptyk i lek serotoninergiczny Perry i Wilborn wskazują na wyniki badań typowe dla zespołu neuroleptycznego: zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej, dehydrogenazy mleczanowej i aminotransferazy asparaginianowej, leukocytozę i małe stężenie żelaza w surowicy²². Pomyłka ma znaczenie dla leczenia, bo według Tse i współautorów dantrolen i bromokryptyna nie mają miejsca w leczeniu zespołu serotoninowego, a cyproheptadyna w leczeniu zespołu neuroleptycznego¹.

Hipertermia złośliwa

Hipertermię złośliwą podejrzewa się wtedy, gdy objawy pojawiają się w związku ze znieczuleniem ogólnym. Jest to farmakogenetyczna choroba mięśni szkieletowych wyzwalana przez wziewne anestetyki halogenowe i sukcynylocholinę, a wczesną wskazówką jest narastanie końcowowydechowego stężenia dwutlenku węgla mimo zwiększonej wentylacji²³. Oba zespoły łączy gorączka, sztywność i rozpad mięśni, różni je ekspozycja: w hipertermii złośliwej jest nią lek anestetyczny, w zespole neuroleptycznym antagonista dopaminy albo odstawienie leku dopaminergicznego.

Majaczenie

Majaczenie jest częścią zespołu, a nie jego wykluczeniem. Zmiana stanu psychicznego należy do kryteriów konsensusu, ale do rozpoznania potrzebne są także hipertermia, sztywność, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej i chwiejność autonomiczna². Związek działa w obie strony: majaczenie zwiększało ryzyko zespołu (OR 4,93)¹⁰, a chorzy z majaczeniem polekowym często dostają lek przeciwpsychotyczny. Gdy u chorego leczonego z powodu majaczenia pojawiają się gorączka i sztywność, pogorszenia nie przypisuje się samemu majaczeniu.

Co robić po rozpoznaniu

Pierwszym krokiem jest natychmiastowe odstawienie podejrzanego leku, bez czekania na wynik aktywności kinazy kreatynowej. Tse i współautorzy nie widzą powodu, by odkładać odstawienie do czasu potwierdzenia rozpoznania badaniami¹, a przegląd Pileggiego i Cooka uznaje szybkie rozpoznanie i przerwanie leczenia przeciwpsychotycznego za postępowanie pierwszego rzutu, po którym następuje leczenie podtrzymujące i farmakoterapia²⁴. ChPL Rispolept i Zyprexa mówią o odstawieniu wszystkich leków przeciwpsychotycznych, nie tylko podejrzanego^4,11, a ChPL metoklopramidu nakazuje natychmiast przerwać także ten lek¹⁶. Gdy przyczyną jest odstawienie leku dopaminergicznego, ChPL Madopar przewiduje odwrotny ruch, czyli rozważenie ponownego włączenia lewodopy¹⁸.

Leczenie podtrzymujące według Tse i współautorów obejmuje chłodne otoczenie, wyrównanie nawodnienia, elektrolitów i równowagi kwasowo-zasadowej, tlenoterapię, ułożenie z uniesieniem wezgłowia o 45° w celu zmniejszenia ryzyka zachłyśnięcia oraz profilaktykę żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej heparyną drobnocząsteczkową¹. Autorzy zaznaczają, że unieruchomienie bywa konieczne, ale samo zwiększa ryzyko zespołu¹.

Leczenie swoiste nie ma oparcia w badaniach z randomizacją, a zalecenia wynikają z serii przypadków i opinii ekspertów. Tse i współautorzy wymieniają dantrolen, bromokryptynę (i inne leki dopaminergiczne), a także lorazepam i terapię elektrowstrząsową, natomiast leki przeciwcholinergiczne według nich niewiele zmieniają w sztywności i hipertermii¹. Perry i Wilborn uznają dantrolen za lek o najlepiej udokumentowanej skuteczności w tym zespole²². Dawkowanie ustala lekarz prowadzący. Farmaceuta powinien wiedzieć, że dożylny dantrolen Agilus ma w ChPL wskazanie wyłącznie w leczeniu hipertermii złośliwej²⁵, więc jego podanie w złośliwym zespole neuroleptycznym jest stosowaniem poza wskazaniami.

Powrót do leczenia przeciwpsychotycznego

Większość chorych po przebytym zespole nadal wymaga leku przeciwpsychotycznego, a ponowne włączenie planuje się po przerwie, innym lekiem i powoli. Pileggi i Cook zalecają próbę dopiero po okresie bez leku, z innym lekiem, powolnym zwiększaniem dawki i ścisłą obserwacją²⁴. Perry i Wilborn podają, że 2-tygodniowa przerwa w podawaniu neuroleptyku zmniejsza ryzyko nawrotu²². Tse i współautorzy dodają unikanie tego samego leku, wybór leku o mniejszej sile blokowania receptorów dopaminowych i unikanie podawania pozajelitowego¹.

Nawrót jest możliwy także po długim czasie. W kohorcie fińskiej zespół powrócił u 5 ze 119 chorych (4,2%) ponownie leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, z medianą 795 dni od ponownego włączenia⁷. Przebyty zespół powinien więc trafić do dokumentacji jako działanie niepożądane z nazwą leku, a przy każdym przeglądzie lekowym warto sprawdzić, czy nie dołączono kolejnego leku blokującego receptory dopaminowe, na przykład metoklopramidu przy nudnościach.