Krwawienie u chorego leczonego przeciwkrzepliwie

Krwawienie u chorego leczonego przeciwkrzepliwie to powikłanie leczenia antagonistą witaminy K, doustnym antykoagulantem niebędącym antagonistą witaminy K albo heparyną, którego postępowanie zależy od ciężkości krwawienia i od tego, który lek chory przyjmuje. Przed sięgnięciem po odwracanie działania trzeba ustalić nazwę leku, dawkę i godzinę ostatniego przyjęcia, bo od wybranego leku zależy środek odwracający, a dawkę andeksanetu alfa ChPL uzależnia od dawki i czasu ostatniego przyjęcia inhibitora czynnika Xa i bez tych danych nie podaje zaleceń dotyczących dawkowania¹.

Ocena ciężkości krwawienia

Ocenę ciężkości zaczyna się od miejsca krwawienia, spadku stężenia hemoglobiny i liczby przetoczonych jednostek krwi, bo z nich składa się definicja poważnego krwawienia według ISTH. Podkomitet Control of Anticoagulation Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH) zdefiniował poważne krwawienie u chorych niechirurgicznych jako krwawienie zakończone zgonem, objawowe krwawienie w obszarze lub narządzie krytycznym (wewnątrzczaszkowe, do kanału kręgowego, wewnątrzgałkowe, zaotrzewnowe, dostawowe, do worka osierdziowego albo domięśniowe z zespołem ciasnoty przedziałów powięziowych) albo krwawienie powodujące spadek stężenia hemoglobiny o co najmniej 20 g/l (1,24 mmol/l) lub prowadzące do przetoczenia co najmniej dwóch jednostek krwi pełnej albo koncentratu krwinek czerwonych². Autorzy definicji podkreślają, że krwawienie w narządzie krytycznym liczy się jako poważne tylko wtedy, gdy daje objawy kliniczne, a mały bezobjawowy krwiak zaotrzewnowy wykryty przypadkiem w tomografii tego warunku nie spełnia².

Przy krwawieniu z górnego odcinka przewodu pokarmowego dostępne są skale Glasgow-Blatchford i Rockall, a przy krwotoku śródczaszkowym skala Glasgow (GCS). Ma to znaczenie dla andeksanetu alfa, bo do badań klinicznych włączano chorych z krwotokiem śródczaszkowym, którzy mieli w skali Glasgow powyżej 7 punktów i objętość krwiaka nie większą niż 60 ml, a leczenia chorych z poważniejszym krwotokiem nie badano¹.

Ocena ryzyka krwawienia

Roczne ryzyko poważnego krwawienia u chorego z migotaniem przedsionków szacuje się skalą HAS-BLED³, a ryzyko udaru, któremu leczenie ma zapobiegać, liczą kalkulatory CHA₂DS₂-VASc i CHA₂DS₂-VA. Skalę HAS-BLED wyprowadzono w kohorcie 3978 chorych z migotaniem przedsionków z Euro Heart Survey, w której w ciągu roku obserwacji wystąpiły 53 poważne krwawienia (1,5%)³. Jej nazwa jest skrótem od czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, nieprawidłowa czynność nerek lub wątroby, udar, krwawienie w wywiadzie lub skłonność do krwawień, chwiejne INR, wiek powyżej 65 lat oraz jednocześnie stosowane leki lub alkohol³. W całej kohorcie trafność predykcyjna skali wyrażona statystyką C wyniosła 0,72³.

Dwa czynniki ze skali, czynność nerek i jednocześnie stosowane leki, farmaceuta sprawdza przy każdym przeglądzie leków. Czynność nerek ma szczególne znaczenie przy dabigatranie (klirens kreatyniny ze wzoru Cockcrofta-Gaulta), bo dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki i przy jego nadmiernym działaniu ChPL zaleca utrzymanie wystarczającej diurezy⁴. Dawkowanie doustnych antykoagulantów przy obniżonym klirensie: leki w niewydolności nerek.

Warfaryna i acenokumarol

U chorego z ciężkim krwawieniem w trakcie leczenia antagonistą witaminy K ChPL Vitaconu zaleca odstawienie leku przeciwzakrzepowego, podanie witaminy K₁ dożylnie oraz przetoczenie krwi pełnej albo podanie koncentratu czynników krzepnięcia⁵. Dla ciężkich krwawień ten ChPL podaje, w tym potencjalnie zagrażających życiu, fitomenadion w dawce od 10 mg do 20 mg w infuzji albo powoli dożylnie, oznaczenie czasu protrombinowego po trzech godzinach i powtórzenie dawki, jeśli czas jest nadal przedłużony, a dożylnie nie więcej niż 40 mg na dobę⁵. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej wrażliwi na działanie fitomenadionu i u nich ChPL zaleca najmniejsze skuteczne dawki⁵. Przy mniej nasilonych krwawieniach ten sam ChPL zaleca witaminę K w tabletkach⁵.

Dawka witaminy K zależy też od tego, czy leczenie antagonistą witaminy K będzie kontynuowane. ChPL Warfinu podaje witaminę K w dawce 5–10 mg dożylnie razem z osoczem albo koncentratem czynników krzepnięcia, gdy działanie warfaryny może zostać zawieszone, oraz niższą dawkę 2–5 mg, gdy leczenie warfaryną będzie kontynuowane, z zastrzeżeniem, że witamina K działa w ciągu 6–12 godzin, a szczyt efektu przypada po 24 godzinach⁶. Przy silnym krwawieniu ten sam ChPL zaleca szybką redukcję INR do 1,5–1,6, przy INR powyżej 8 bez krwawienia rozważenie witaminy K 1–2 mg dożylnie lub doustnie, przy INR powyżej 6 bez krwawienia odczekanie 1–2 dni, a przy INR powyżej 4 bez krwawienia odczekanie 1 dnia, w obu sytuacjach z dostosowaniem dawki⁶. Okres półtrwania warfaryny wynosi 20–55 godzin, więc przedawkowanie wymaga dłuższej obserwacji i leczenia witaminą K⁶.

Dla acenokumarolu ChPL Acenocumarolu WZF zaleca przy umiarkowanych krwotokach 2–5 mg witaminy K₁ doustnie, a przy ciężkim krwotoku 5–10 mg dożylnie, bardzo powoli, z szybkością nie większą niż 1 mg na minutę, z możliwością powtarzania co 4 godziny do maksymalnej dawki dobowej 40 mg⁷. Przy klinicznie nieistotnych krwawieniach, takich jak krótkotrwałe krwawienie z nosa, często wystarcza okresowe obniżenie dawki⁷. Ten sam ChPL ostrzega, że pełne zniesienie działania przeciwzakrzepowego witaminą K może być niebezpieczne u chorych wymagających stałego obniżenia krzepnięcia krwi, na przykład z protezą zastawki serca⁷.

Koncentrat czynników zespołu protrombiny

Dawkę koncentratu czynników zespołu protrombiny ustala się z INR oznaczonego przed leczeniem i z masy ciała, przy czym masy powyżej 100 kg nie wlicza się do obliczeń⁸. Dawki obu koncentratów są przybliżone i wymagają kontroli INR w trakcie leczenia^8,9.

Produkt	INR przed leczeniem i dawka (j.m. czynnika IX/kg)	Pułap u chorego powyżej 100 kg	Źródło
koncentrat czynników zespołu protrombiny Octaplex 500 j.m.	INR 2 – <4: 25, INR 4–6: 35, INR >6: 50	2500 j.m., 3500 j.m. i 5000 j.m. dla kolejnych przedziałów INR	ChPL8
koncentrat czynników zespołu protrombiny Beriplex P/N 500 500 j.m.	INR 2,0–3,9: 25, INR 4,0–6,0: 35, INR >6,0: 50	2500 j.m., 3500 j.m. i 5000 j.m. dla kolejnych przedziałów INR	ChPL9

Przy pilnym odwracaniu koncentrat łączy się z witaminą K. ChPL Beriplexu podaje, że normalizację zaburzeń hemostazy uzyskuje się zwykle w ciągu około 30 minut od wstrzyknięcia, a efekt witaminy K po 4–6 godzinach, i zaleca rozważenie równoczesnego podania witaminy K⁹. Powtarzanie dawek Beriplexu u chorych wymagających pilnego odwrócenia działania antagonistów witaminy K nie jest poparte badaniami klinicznymi i nie jest zalecane⁹. ChPL Octaplexu podaje, że gdy podano witaminę K, ponowne podawanie koncentratu zwykle nie jest wymagane⁸.

Dabigatran

U dorosłego chorego leczonego dabigatranem, u którego trzeba szybko odwrócić działanie przeciwzakrzepowe, swoistym środkiem jest idarucyzumab⁴. ChPL Praxbindu zaleca dawkę 5 g idarucyzumabu, czyli dwie fiolki po 2,5 g/50 ml, podane dożylnie jako dwie kolejne infuzje trwające po 5–10 minut albo jako wstrzyknięcie w bolusie¹⁰. Drugą dawkę 5 g można rozważyć przy nawrocie istotnego klinicznie krwawienia z przedłużeniem czasu krzepnięcia, przy zagrażającym życiu ponownym krwawieniu z przedłużonymi czasami krzepnięcia albo gdy chory wymaga drugiego nieplanowanego zabiegu i ma przedłużone czasy krzepnięcia, a istotnymi parametrami są APTT, czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu (dTT) i ekarynowy czas krzepnięcia (ECT)¹⁰. Powodem jest obserwowany u części chorych w ciągu 24 godzin od podania idarucyzumabu nawrót stężeń niezwiązanego dabigatranu w osoczu¹⁰.

Idarucyzumab wiąże się swoiście z dabigatranem i nie odwraca działania żadnych innych leków przeciwzakrzepowych¹⁰. Nie wymaga zmiany dawki u osób starszych ani przy zaburzeniach czynności nerek lub wątroby¹⁰. Zalecana dawka zawiera 4 g sorbitolu, dlatego u chorego z dziedziczną nietolerancją fruktozy ChPL wymaga rozważenia ryzyka i zintensyfikowanej opieki w ciągu 24 godzin od podania¹⁰. Dabigatran, ze względu na niski stopień wiązania z białkami, może być usuwany dializą, ale dane kliniczne o przydatności tej metody są ograniczone⁴.

Rywaroksaban, apiksaban i edoksaban

Andeksanet alfa jest zarejestrowany wyłącznie do odwracania działania apiksabanu i rywaroksabanu u dorosłych z krwawieniem zagrażającym życiu albo niemożliwym do opanowania¹. Do odwracania działania edoksabanu i enoksaparyny nie jest zalecany ze względu na brak danych, nie nadaje się do wstępnego leczenia w operacjach w trybie nagłym i nie należy go podawać przed heparynizacją, bo powoduje brak reakcji na heparynę¹. Schemat dawkowania zależy od dawki ostatnio przyjętego leku i od czasu, który od niej upłynął¹.

Substancja	Ostatnia dawka	Mniej niż 8 godzin od dawki	Co najmniej 8 godzin od dawki	Źródło
apiksaban	≤5 mg albo >5 mg	mała dawka andeksanetu przy ≤5 mg, duża przy >5 mg	mała dawka	ChPL1
rywaroksaban	≤10 mg albo >10 mg	mała dawka andeksanetu przy ≤10 mg, duża przy >10 mg	mała dawka	ChPL1

Mała dawka to bolus 400 mg z szybkością docelową 30 mg/min, a po nim ciągła infuzja 4 mg/min przez 120 minut, łącznie pięć fiolek po 200 mg¹. Duża dawka to bolus 800 mg z szybkością docelową 30 mg/min, a po nim 8 mg/min przez 120 minut, łącznie dziewięć fiolek¹. Leczenia andeksanetem nie monitoruje się aktywnością anty-Xa, bo dostępne testy dają po jego podaniu wyniki zawyżone¹.

Korzyść kliniczna andeksanetu w postaci zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności nie została wykazana, a ChPL ostrzega przed ciężkimi zdarzeniami zakrzepowymi tętniczymi i żylnymi, zgłaszanymi często w ciągu 72 godzin od odwrócenia działania¹. W jednoramiennym badaniu ANNEXA-4 u 352 chorych z ostrym poważnym krwawieniem w ciągu 18 godzin od przyjęcia inhibitora czynnika Xa mediana aktywności anty-Xa zmniejszyła się po bolusie o 92% zarówno u przyjmujących apiksaban, jak i rywaroksaban, doskonałą lub dobrą hemostazę po 12 godzinach uzyskało 204 z 249 ocenionych chorych (82%), a w ciągu 30 dni zmarło 49 chorych (14%) i u 34 (10%) wystąpiło zdarzenie zakrzepowe¹¹. W randomizowanym badaniu ANNEXA-I u chorych z ostrym krwotokiem śródmózgowym w ciągu 15 godzin od przyjęcia inhibitora czynnika Xa skuteczność hemostatyczną uzyskano u 67,0% chorych otrzymujących andeksanet i u 53,1% leczonych standardowo, z których 85,5% otrzymało koncentrat czynników zespołu protrombiny¹². Zdarzenia zakrzepowe wystąpiły u 10,3% chorych w grupie andeksanetu i u 5,6% w grupie leczenia standardowego, w tym udar niedokrwienny odpowiednio u 6,5% i 1,5%, a wyniki w zmodyfikowanej skali Rankina i liczba zgonów w ciągu 30 dni nie różniły się wyraźnie między grupami¹².

Przy krwawieniu u chorego na inhibitorze czynnika Xa ChPL zalecają najpierw wstrzymanie leku i leczenie objawowe, a środki prokoagulacyjne dopiero wtedy, gdy to nie wystarcza^13,14. ChPL Xarelto zaleca opóźnienie kolejnej dawki albo przerwanie leczenia, leczenie objawowe (ucisk, hemostaza chirurgiczna, płyny, przetoczenia), a gdy to nie wystarcza – rozważenie andeksanetu alfa albo koncentratu czynników zespołu protrombiny, koncentratu aktywowanych czynników albo rekombinowanego czynnika VIIa, z zastrzeżeniem, że doświadczenie kliniczne z tymi produktami jest bardzo ograniczone¹³. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około 5–13 godzin, a siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na jego działanie¹³. Przy apiksabanie ChPL Eliquis podaje, że węgiel aktywny podany 2 i 6 godzin po dawce 20 mg zmniejszał AUC apiksabanu odpowiednio o 50% i 27%, a hemodializa zmniejszała AUC tylko o 14%¹⁵. Dla edoksabanu ChPL Lixiany stwierdza, że nie ma swoistego antidotum, a przy krwawieniach zagrażających życiu podanie koncentratu 4 czynników zespołu protrombiny w dawce 50 j.m./kg znosi działanie edoksabanu w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji¹⁴. Okres półtrwania edoksabanu wynosi około 10–14 godzin¹⁴.

Heparyna niefrakcjonowana i heparyny drobnocząsteczkowe

Działanie heparyny niefrakcjonowanej odwraca się siarczanem protaminy podawanym wyłącznie dożylnie, a dawkę liczy się z ilości heparyny i czasu od jej podania¹⁶. ChPL Siarczanu protaminy 1% podaje, że do zobojętnienia 100 j.m. heparyny potrzeba około 1 mg protaminy, a podana inną drogą niż dożylna protamina heparyny nie neutralizuje¹⁶. Stężenie heparyny szybko spada z powodu krótkiego okresu półtrwania, dlatego ChPL zaleca dobieranie dawki na podstawie miareczkowania in vitro z pomiarem czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT), a kolejne dawki na podstawie APTT lub ACT oznaczonych 5–15 minut po podaniu¹⁶. Przeliczenie dawki ułatwia kalkulator protamina – odwrócenie heparyny.

Heparyny drobnocząsteczkowe protamina odwraca tylko częściowo. ChPL Clexane podaje, że 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny, jeśli podano ją w ciągu ostatnich 8 godzin, po upływie ponad 8 godzin albo przy drugiej dawce protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. enoksaparyny, a po 12 godzinach od wstrzyknięcia jej podanie może nie być konieczne¹⁷. Nawet po dużych dawkach protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny jest zneutralizowana maksymalnie w około 60%¹⁷. Andeksanetu alfa nie oceniano i nie zaleca się jako antidotum dla heparyny ani heparyny drobnocząsteczkowej¹.

Leki nasilające krwawienie

Przy każdym krwawieniu u chorego leczonego przeciwkrzepliwie trzeba przejrzeć leki dołączone w ostatnim czasie, bo część z nich zwiększa stężenie antykoagulantu, a część działa na płytki krwi. ChPL Xarelto i Eliquis zalecają ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym kwasu acetylosalicylowego, inhibitorów agregacji płytek oraz leków z grup SSRI i SNRI, bo zwiększają one ryzyko krwawienia^13,15. ChPL Warfinu wymienia leki wpływające na płytki i hemostazę pierwotną, w tym kwas acetylosalicylowy, klopidogrel i większość niesteroidowych leków przeciwzapalnych, jako przyczynę interakcji farmakodynamicznej predysponującej do ciężkich powikłań krwotocznych, a do okresowego leczenia przeciwbólowego zaleca paracetamol lub opioidy⁶.

Stężenie rywaroksabanu i apiksabanu zwiększają silne inhibitory jednocześnie CYP3A4 i glikoproteiny P¹³, dabigatranu i edoksabanu – inhibitory glikoproteiny P^4,14, a warfaryny – inhibitory jej metabolizmu wątrobowego, takie jak amiodaron i metronidazol⁶. S-warfarynę metabolizuje głównie CYP2C9⁶. Inhibitory i induktory poszczególnych enzymów: cytochromy P450 i interakcje, wyszukiwanie po nazwie leku: lek a enzymy i transportery.

Substancja	Antykoagulant	Zapis w ChPL	Źródło
ketokonazol	rywaroksaban	AUC rywaroksabanu 2,6-krotnie większe, stosowanie z azolami o działaniu ogólnoustrojowym i inhibitorami proteazy HIV niezalecane	ChPL13
ketokonazol	apiksaban	AUC apiksabanu dwukrotnie większe, stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp niezalecane	ChPL15
ketokonazol	edoksaban	AUC edoksabanu większe o 87%, wymagane zmniejszenie dawki do 30 mg raz na dobę	ChPL14
ketokonazol	dabigatran	przeciwwskazanie przy stosowaniu układowym (silny inhibitor P-gp)	ChPL4
dronedaron	dabigatran	przeciwwskazanie (silny inhibitor P-gp)	ChPL4
dronedaron	edoksaban	AUC edoksabanu większe o 85%, wymagane zmniejszenie dawki do 30 mg raz na dobę	ChPL14
dronedaron	rywaroksaban	należy unikać jednoczesnego stosowania	ChPL13
cyklosporyna	dabigatran	przeciwwskazanie (silny inhibitor P-gp)	ChPL4
cyklosporyna	edoksaban	AUC edoksabanu większe o 73%, wymagane zmniejszenie dawki do 30 mg raz na dobę	ChPL14
erytromycyna	edoksaban	AUC edoksabanu większe o 85%, wymagane zmniejszenie dawki do 30 mg raz na dobę	ChPL14
amiodaron	warfaryna	zahamowanie wątrobowego metabolizmu warfaryny	ChPL6
metronidazol	warfaryna	zahamowanie wątrobowego metabolizmu warfaryny	ChPL6

Wznowienie leczenia przeciwkrzepliwego

Po opanowaniu krwawienia ChPL środków odwracających zalecają rozważenie wznowienia leczenia przeciwkrzepliwego, gdy tylko pozwala na to stan chorego, bo odwrócenie działania naraża go na zakrzepicę związaną z chorobą podstawową¹⁰. ChPL Praxbindu podaje, że dabigatran można wznowić 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, jeśli chory jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę, a inne leki przeciwzakrzepowe, na przykład heparynę drobnocząsteczkową, można zacząć w dowolnym momencie przy spełnieniu tych samych warunków¹⁰. Po andeksanecie alfa leczenie przeciwzakrzepowe można wznowić, gdy jest wskazane, stan chorego jest stabilny i uzyskano odpowiednią hemostazę, ale czas, po którym należy oczekiwać prawidłowej antykoagulacji, nie został ustalony¹. U chorego na warfarynie, u którego leczenie będzie kontynuowane, ChPL Warfinu zaleca niższą dawkę witaminy K (2–5 mg)⁶.